Inotuzumab Ozogamicin (Besponsa®) ist indiziert als Monotherapie für die Behandlung von Erwachsenen mit rezidivierter oder refraktärer CD22-positiver B-Vorläufer-ALL (akuter lymphatischer Leukämie). Erwachsene Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer-ALL sollten eine vorhergehende erfolglose Behandlung mit mindestens 1 Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) aufweisen. Gemäß der Bewertung des G-BA liegt ein geringer Zusatznutzen für diese Indikation vor. Inotuzumab Ozogamicin ist als Arzneimittel zur Behandlung von seltenen Erkrankungen (Orphan Drug) zugelassen, der Zusatznutzen ist damit gesetzlich fixiert, der G-BA legt nur dessen Ausmaß fest. In der Studie INO-VATE ALL zeigte sich im Vergleich zu einer Chemotherapie nach Maßgabe des Prüfarztes eine Verlängerung der medianen Überlebenszeit um 1,5 Monate (7,7 Monate vs. 6,2 Monate). Für die Morbidität und die gesundheitsbezogene Lebensqualität lagen keine aussagekräftigen Daten vor. Hinsichtlich der Nebenwirkungen zeigte kam es u. a. zu einer Verringerung des Auftretens febriler Neutropenien und Hospitalisierungen. Nachteile von Inotuzumab Ozogamicin zeigten sich beim Auftreten von potentiellen venösen okklusiven Leberkrankheiten (VOD)/sinusoidalen Obstruktionssyndromen (SOS). Gegenüber der Chemotherapie kam es bei signifikant mehr Patienten zu einer kompletten Remission (73,2 % vs. 30,9 %), auch die Rate an nachfolgenden allogenen Stammzelltransplantationen war höher (39,6 % vs. 10,5 %). Erschwert wurde die Interpretation der letztgenannten Endpunkte dadurch, dass keine Informationen vorlagen, welche Gründe vorlagen, wenn Patienten trotz Remission keine potenziell kurative HSZT erhielten. Die Patientenzahlen liegen bei etwa 120 – 200, die Jahrestherapiekosten bei ca. 109.000 – 327.000 Euro.

Ceritinib (Zykadia®) wird als Monotherapie angewendet bei erwachsenen Patienten zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen, Anaplastische-Lymphomkinase(ALK)-positiven, nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC). Ein Zusatznutzen ist für die Erstlinientherapie nicht belegt. Während des Verfahrens wurde die zunächst festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie (zVT) geändert und Crizotinib als alleinige zVT festgelegt. Dies war geboten, da Crizotinib für die zielgerichtete Erstlinienbehandlung des ALK-positiven nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms mit einem hohen Empfehlungsgrad in aktuellen Leitlinien Therapie empfohlen wird und auch die Nutzenbewertung von Crizotinib einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber der Platin-basierten Chemotherapie ergab. Der pharmazeutische Unternehmer legte Studien für vor, die im Vergleich zur platinbasierten Chemotherapie durchgeführt wurden. Diese ist beim ALK-positiven NSCLC nicht mehr als Therapiestandard anzusehen. Die Jahrestherapiekosten liegen bei ca. 71.000 Euro, die Patientenzahlen bei ca. 350 bis 850.

Carfilzomib (Kyprolis®) ist in Kombination mit entweder Lenalidomid und Dexamethason oder Dexamethason allein zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit multiplem Myelom indiziert, die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben. Für beide Kombinationen liegt ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen vor.

Für Carfilzomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason wurde bereits eine Nutzenbewertung unter Orphan-Bedingungen durchgeführt. Diese ergab einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen, die Daten waren zu diesem Zeitpunkt noch unreif. Der pharmazeutische Unternehmer legte nun neue Ergebnisse der Phase III-Studie ASPIRE vor. Für das Gesamtüberleben lag ein Vorteil für die Behandlung mit Carfilzomib+Lenalidomid+Dexamethason gegenüber Lenalidomid+Dexamethason vor (HR: 0,69, p<0,0001, 26,3 vs. 27,6 Monate). Hinsichtlich der Krankheitssymptomatik sowie der Lebensqualität zeigen sich geringe Vorteile gegenüber Lenalidomid+ Dexamethason. Bei den Nebenwirkungen zeigten sich keine Nachteile.

Für Carfilzomib + Dexamethason liegen aus der ENDEAVOR-Studie Ergebnisse vor gegenüber Bortezomib + Dexamethason. Für das Gesamtüberleben lag ein Vorteil für die Behandlung mit Carfilzomib + Dexamethason vor (HR: 0,791, P=0,02, 47,6 vs. 40,0 Monate). Es zeigten sich positive Effekte auf die krankheitsspezifische Symptome sowie Anhaltspunkte für Verbesserungen in der gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Bei den Nebenwirkungen zeigten sich Nachteile der Carfilzomib-Kombinationstherapie durch eine Zunahme von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen. Die Jahrestherapiekosten für Carfilzomib/Lenalidomid/Dexamethason liegen bei ca. 183.000 Euro, für die Kombination Carfilzomib/Dexamethason bei ca. 162.000 Euro, die Patientenzahlen für beide Patientengruppen insgesamt bei etwa 4.700 – 7.000 Patienten.

Daratumumab (Darzalex®) ist indiziert als Monotherapie für die Behandlung von Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom, die bereits mit einem Proteasom-Inhibitor und einem Immunmodulator behandelt wurden, und die während der letzten Therapie eine Krankheitsprogression zeigten. Für dieses bereits unter Orphan-Bedingungen bewertete Anwendungsgebiet lag eine einarmige Studie vor, die keine für eine vergleichende Nutzenbewertung geeigneten Daten lieferte, ein Zusatznutzen für die Monotherapie wurde daher nicht belegt. Die Patientenzahlen liegen für dieses Anwendungsgebiet bei ca. 2.300, die Jahrestherapiekosten betragen ca. 150.000 Euro.

Daratumumab (Darzalex®) ist indiziert in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder Bortezomib und Dexamethason für die Behandlung erwachsener Patienten mit multiplem Myelom, die bereits mindestens eine Therapie erhalten haben (neues AWG). Für diese Kombinationen besteht ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen. Vorgelegt wurden die beiden Studien CASTOR und POLLUX, in denen Daratumumab als Zusatz zu Lenalidomid plus Dexamethason bzw. Bortezomib plus Dexamethson jeweils gegenüber der Zweifachtherapie geprüft wurde. Die Studien waren identisch angelegt und konnten daher auch metanalytisch ausgewertet werden. Für das Gesamtüberleben zeigte sich ein Vorteil der Daratumumab-Kombinationen (HR 0,63, p=0,002), der Median wurde im Daratumumab-Arm nicht erreicht. Beim Gesundheitsstatus, der Symptomatik und der Lebensqualität zeigte sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied. Bei den Nebenwirkungen zeigten sich Nachteile der Daratumumab-Kombinationen durch eine Zunahme von schweren unerwünschten Ereignissen, die jedoch nicht zu vermehrten Therapieabbrüchen führten. Für eine Behandlung mit der Kombinationstherapie kommen ca. 4.700 – 7.000 Patienten infrage, Jahrestherapiekosten betragen für Daratumumab/Lenalidomid/Dexamethason: ca. 247.000 Euro, für Daratumumab/Bortezomib/Dexamethason: ca. 186.000 Euro.

Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (Vosevi®) wird bei Erwachsenen zur Behandlung der chronischen Hepatitis C-Virusinfektion (HCV) angewendet. Ein Zusatznutzen für Glecaprevir/Pibrentasvir wurde nicht belegt. Bei der Behandlung der Hepatitis C hat es mit den direkt antiviral wirkenden Substanzen (DAA) einen Durchbruch gegeben. Mittlerweile gibt es für alle Virusgenotypen und für Patienten mit oder ohne Vorliegen einer Zirrhose Arzneimittel mit dauerhaften Viruseliminationsraten (SVR) von 95-100 %. Diese wurden auch in den einarmigen Studien zu Glecaprevir/Pibrentasvir erreicht. Ein Zusatznutzen ist jedoch unter diesen Voraussetzungen faktisch nicht mehr zu belegen. Der pharmazeutische Unternehmer hatte auch Daten aus Studien für Patienten vorgelegt, die bereits erfolglos mit einer direkt antiviral wirksamen Therapie (DAA) behandelt wurden. Für Patienten mit DAA-Vorbehandlung legt der pharmazeutische Unternehmer Ergebnisse der Studie POLARIS-4 zu Patienten mit den Genotypen 1, 2 und 3 vor. Aufgrund von Unsicherheiten bei der Umsetzung der Vergleichstherapie konnten diese nicht zur Bewertung eines Zusatznutzens herangezogen werden. Die Studie umfasste ausschließlich Patienten ohne Vortherapie mit einem NS5A-Inhibitor. Für Patienten mit den weiteren Genotypen oder mit NS5A-Inhibitor-Vorbehandlung wurden keine vergleichenden Daten vorgelegt. Insgesamt kann somit kein Zusatznutzen für DAA-vorbehandelte Patienten abgeleitet werden. Die Kosten betragen ca. 42.000 Euro für die 8 Wochen-Therapie und ca. 63.000 Euro für die 12 Wochen-Therapie.

Glecaprevir/Pibrentasvir (Maviret®) wird bei Erwachsenen zur Behandlung der chronischen Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion angewendet. Ein Zusatznutzen ist für keine der betrachteten Patientengruppen belegt. Hier wird auf die Ausführungen zu Vosevi® verwiesen (s. o.). Auch bei Glecaprevir/Pibrentasvir liegen dauerhafte Viruseliminationsraten (SVR) von 95-100 % aus einarmigen Studien vor, u. a. auch zu Patienten mit Sofosbuvir/Ribavirin Vorbehandlung. Es liegen jedoch keine vergleichenden Daten vor. Die Behandlungskosten liegen je nach Dauer bei ca. 33.000 Euro - 49.000 Euro.

Ledipasvir/Sofosbuvir (Harvoni®) wird bei Erwachsenen und Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren zur Behandlung der chronischen Hepatitis C (CHC) angewendet (neues AWG). Für therapienaive und für vorbehandelte Patienten mit chronischer Hepatitis C im Alter von 12 bis < 18 Jahren, Genotypen 1, 4, 5 oder 6 besteht ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen. Vorgelegt wurden Daten aus einarmigen Studien, die jedoch sehr hohe Viruseliminationsraten (SVR) zeigten. Der G-BA akzeptierte hier die Evidenz aus einarmigen Studien, da die Vergleichstherapie in einer interferonhaltigen Therapie mit den bekannten Nebenwirkungen bzw. bei den vorbehandelten Patienten in Best-Suppoertive-Care bestanden hätte. Da die Virustypen 1, 4, 5 und 6 als vergleichbar angesehen werden was das Therapieansprechen betrifft, wurden die Daten von den Patienten mit Virustyp 1 auf die anderen Genotypen übertragen. Für therapienaive und für vorbehandelte Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 3 und kompensierter Zirrhose im Alter von 12 bis < 18 Jahren ist ein Zusatznutzen nicht belegt. Daten für diesen schwieriger zu behandelnden Virustyp liegen nicht vor, eine Übertragbarkeit von anderen Genotypen ist nicht gegeben. Die Patientenzahlen liegen für die Genotypen 1, 4, 5 oder 6 bei ca. 4.600, für den Genotyp 3 bei ca. 700. Die Jahrestherapiekosten liegen je nach Therapiedauer bei ca. 35.000 Euro bis ca. 104.900 Euro.

Sarilumab (Kevzara®) ist in Kombination mit Methotrexat (MTX) indiziert zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis (RA) bei erwachsenen Patienten, die auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierende antirheumatische Arzneimittel (DMARDs) unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Kevzara kann als Monotherapie gegeben werden, wenn MTX nicht vertragen wird oder ungeeignet ist. Für die Nutzenbewertung erfolgte eine Unterteilung der Patienten gemäß des Krankheitsstadiums und der erfolgten Vortherapie. Geeignete Daten für die Nutzenbewertung lagen nur vor für Sarilumab in Monotherapie für Patienten für die MTX nicht geeignet ist. Die Ergebnisse aus der Studie MONARCH zeigten insgesamt einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen. Bei der Krankheitsaktivität sowie bei den Endpunkten Schmerz und körperlicher Funktionsstatus zeigten sich statistisch signifikante Vorteile für Sarilumab gegenüber Adalimumab. Die Nebenwirkungen waren hinsichtlich Schwere und Ausprägung in etwa vergleichbar mit Adalimumab. Die Jahrestherapiekosten liegen bei ca. 19.800 Euro, die Patientenzahlen bei 87.300 bis 184.500.

Weitere Informationen, auch zu den Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung, sind den beigefügten Beschlüssen zu entnehmen. Zusätzliche Dokumente, insbesondere die Tragenden Gründe und die vorausgegangenen IQWiG-Berichte, können auf der Internetseite des G-BA (http://www.g-ba.de/informationen/nutzenbewertung/) abgerufen werden.