Der G-BA hat die vom IQWiG erstellten Nutzenbewertungen zu Belatacept (Nulojix®), Rilpivirin (Edurant®) und zum Kombinationspräparat Eviplera® (Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir) auf seiner Internetpräsenz (http://www.g-ba.de/informationen/nutzenbewertung/) veröffentlicht und die Stellungnahme-Verfahren eröffnet.


Belatacept (Nulojix®) zur Prophylaxe der Transplantatabstoßung nach Nierentransplantation:

Der Wirkstoff Belatacept ist in Kombination mit Corticosteroiden und einer Mycophenolsäure (MPA) indiziert für die Prophylaxe einer Transplantatabstoßung bei Erwachsenen, die eine Nierentransplantation erhalten haben. Der G-BA hat für die Nutzenbewertung bestimmt, dass als zweckmäßige Vergleichstherapie Ciclosporin in Kombination mit Corticosteroiden und Mycophenolatmofetil anzusehen ist. Die Wirkstoffe sollen in den zugelassenen Dosierungen gegeben und patientenindividuell optimiert werden. Der pharmazeutische Unternehmer hat in Übereinstimmung mit dieser Vorgabe Ciclosporin A als zweckmäßige Vergleichstherapie benannt.

Für die Nutzenbewertung (Kurzfassung siehe Anlage 1) akzeptierte das IQWiG zwei der drei vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten Studien, die dritte Studie wurde vom IQWiG ausgeschlossen, da 43% der Patienten einen negativen oder unbekannten EBV-Serostatus aufwiesen und Belatacept für diese Patienten gemäß Fachinformation kontraindiziert ist. Die beiden Studien unterschieden sich vor allem in der Charakterisierung der Transplantatspender. In der Studie IM103008 wurden die Spender nach Standardkriterien klassifiziert, in der Studie IM1030287 wurden die verstorbenen Spender nach erweiterten Kriterien klassifiziert. Das IQWiG hat die Ergebnisse beider Studien zusammen ausgewertet, sofern eine vorliegende Heterogenität nicht dagegen sprach. Für den Endpunkt Mortalität konnte kein signifikanter Unterschied zwischen der Behandlung mit Ciclosporin A und Belatacept festgestellt werden, allerdings waren beide Studien aufgrund Studiengröße und Studiendauer nicht dafür geeignet einen Unterschied hierzu nachzuweisen. Auch zu den Morbiditätsendpunkten Transplantatverlust, kombinierter Endpunkt Patienten- und Transplantatüberleben, kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität und kombinierter Endpunkt kardiorenale Erkrankungen konnte kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Belatacept und Ciclosporin festgestellt werden. Die gesundheitsbezogene Lebensqualität zeigte zwar im Summenscore der körperlichen Gesundheit einen statistisch signifikanten Effekt zugunsten von Belatacept, aufgrund der beobachteten Effektgröße und des hohen Verzerrungsbias aufgrund der unverblindeten Medikation wurde dies jedoch nicht als ein klinisch relevanter Unterschied eingestuft. Für die Nebenwirkungsendpunkte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und Therapieabbrüche wegen unerwünschter Ereignisse zeigte sich in der Metaanalyse eine große Heterogenität, so dass eine separate Betrachtung der Studien für diese Endpunkte erfolgte. In der Studie IM103008 zeigte sich ein statistisch signifikanter Vorteil für Belatacept, während in der Studie IM1030287 kein statistisch signifikanter Unterschied zu beobachten war. Da sich die beiden Studien vor allem hinsichtlich der Spenderpopulation unterschieden, unterscheidet das IQWiG in der Gesamtbetrachtung über die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens von Belatacept wie folgt:

„Zusammenfassend gibt es für erwachsene Patienten nach Nierentransplantation, die ein Transplantat eines Spenders nach Standardkriterien (SCD) erhielten einen Hinweis auf einen Zusatznutzen (Ausmaß gering) von Belatacept gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Ciclosporin A.

Zusammenfassend gibt es für erwachsene Patienten nach Nierentransplantation, die ein Transplantat eines Spenders nach erweiterten Kriterien (ECD) erhielten, keinen Beleg für einen Zusatznutzen von Belatacept gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Ciclosporin A.“


Rilpivirin (Edurant®) zur antiretroviralen Therapie bei erwachsenen Patienten mit Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1)

Rilpivirin ist ein Nicht-Nukleosidaler Inhibitor der Reversen Transkriptase (NNRTI) des humanen Immundefizienz-Virus Typ 1 (HIV-1) und ist zugelassen für die Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus Typ 1 (HIV-1) bei antiretroviral nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten mit einer Viruslast von ≤ 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml. Der G-BA hat Efavirenz in Kombination mit zwei NRTI (Tenofovir plus Emtricitabin oder Abacavir plus Lamivudin) als zweckmäßige Vergleichstherapie bestimmt. Der pharmazeutische Unternehmer ist insofern von dieser Vorgabe abgewichen, als dass er zur Bewertung des Zusatznutzens von Rilpivirin auch Daten von Patienten herangezogen hat, die Rilpivirin und Evavirenz jeweils in Kombination mit Zidovudin plus Lamivudin erhalten haben.

Für die Nutzenbewertung (Kurzfassung siehe Anlage 2) akzeptierte das IQWiG dieses Vorgehen des pharmazeutischen Unternehmers. Zur Bewertung lagen drei relevante Studien vor, die alle randomisiert und mit Evavirenz als Komparator durchgeführt wurden. Das IQWiG hat die Ergebnisse der Studien zusammen ausgewertet, sofern eine vorliegende Heterogenität nicht dagegen sprach. Für den Endpunkt Mortalität konnte kein signifikanter Unterschied zwischen der Behandlung mit Rilpivirin und Efavirenz festgestellt werden, allerdings waren beide Studien aufgrund Studiengröße und Studiendauer nicht dafür geeignet einen Unterschied hierzu nachzuweisen. Bezüglich der Aussagekraft und Relevanz der zu betrachtenden Endpunkte bestehen unterschiedliche Auffassungen zwischen pharmazeutischem Unternehmer und IQWiG. So schätzt der pharmazeutische Unternehmer Viruslast (virologisches Ansprechen), virologisches Versagen (Wirksamkeit) und virologisches Versagen (Resistenz) als patientenrelevante Endpunkte ein. Das IQWiG sieht das virologische Versagen (Resistenz) hingegen als Laborparameter ohne Patientenrelevanz per se. Da sich im Dossier keine weiteren Angaben zur Validierung dieses Surrogats und zur Begründung der Patientenrelevanz finden, schließt das IQWiG diesen Parameter nicht in die Nutzenbewertung mit ein. Weiterhin sieht das IQWiG das virologische Versagen (Wirksamkeit) lediglich als eine weitere Auswertung der Viruslast, wobei diese zu bevorzugen sei und schließt daher das virologische Versagen nicht ein. Für das IQWiG stellt die Viruslast (virologisches Ansprechen) einen Surrogat Endpunkt dar. Bezüglich des patientenrelevanten Endpunktes „AIDS-definierende Erkrankungen/Tod“ erkennt das IQWiG, basierend auf den Ausführungen des pharmazeutischen Unternehmers, die Viruslast als ausreichend valide an, um berücksichtigt zu werden und prinzipiell einen Zusatznutzen zu bestätigen. Da allerdings keine klare Validität besteht (d.h. aufgrund der Stärke des Effekts für das Surrogat keine valide Aussage zur Stärke des Effekts für den Endpunkt getroffen werden kann) ist das Ausmaß eines Zusatznutzens bei einem beobachteten signifikanten Unterschied zwischen den Therapiearmen für das IQWiG als nicht quantifizierbar anzusehen. Für Rilpivirin zeigt sich bei der Betrachtung der Viruslast ein statistisch signifikanter Vorteil gegenüber Efavirenz. Allerdings ist dieser Unterschied, wie Subgruppenanalysen zeigten, nur für Männer signifikant und nicht für Frauen. Weiterhin konnte für den Endpunkt neurologische Ereignisse ein statistisch signifikanter Effekt zugunsten von Rilpivirin festgestellt werden. Weiterhin ist zu beachten, dass die Behandlungsdauer in den drei Studien 96 Wochen betrug, allerdings lagen nur für die präspezifizierte Interimsanalyse nach 48 Wochen vollständige Daten vor. Zusammenfassend kommt das IQWiG zu folgender Bewertung der Wahrscheinlichkeit und des Ausmaßes des Zusatznutzens, basierend auf den Daten nach 48 Behandlungswochen:

„Für antiretroviral nicht vorbehandelte erwachsene Männer mit einer Viruslast von ≤ 100 000 HIV-1-RNA-Kopien/ml verbleiben 2 positive Ergebnisse unterschiedlicher Ergebnissicherheit (ein Beleg und ein Hinweis) zugunsten von Rilpivirin. Für den Endpunkt Viruslast (virologisches Ansprechen) ist das Ausmaß „nicht quantifizierbar“, für den Endpunkt neurologische Ereignisse (UE) beträchtlich. In der Gesamtschau ist die Abwägung eines beträchtlichen und eines nicht quantifizierbaren Zusatznutzens schwierig, da unklar bleibt, in welche Größenordnung sich der nicht quantifizierbare Zusatznutzen einordnen lässt. In diesem Fall war es jedoch möglich, den Beleg für einen Zusatznutzen im Endpunkt „AIDS-definierende Erkrankungen / Tod“ aufgrund der ausreichenden Validität des Surrogats als stützend für die Ergebnissicherheit der ohnehin positiven Gesamtaussage heranzuziehen. Zusammenfassend ergibt sich für Männer ein Beleg für einen Zusatznutzen (Ausmaß: beträchtlich) von Rilpivirin gegenüber Efavirenz.

Für antiretroviral nicht vorbehandelte erwachsene Frauen und einer Viruslast von ≤ 100 000 HIV-1-RNA-Kopien/ml verbleibt ein positives Ergebnis zugunsten von Rilpivirin mit dem Ausmaß beträchtlich und der Wahrscheinlichkeit Hinweis (neurologische Ereignisse, UE). Eine Abwägungsentscheidung ist nicht erforderlich. Zusammenfassend ergibt sich für Frauen ein Hinweis auf einen Zusatznutzen (Ausmaß: beträchtlich) von Rilpivirin gegenüber Efavirenz.“


Eviplera® (Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir) zur antiretroviralen Therapie bei erwachsenen Pateinten mit Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1)

Eviplera® ist ein Kombinationspräparat aus den Wirkstoffen Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir und zugelassen für die Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus Typ 1 (HIV-1) bei antiretroviral nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten mit einer Viruslast von ≤ 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml. Der G-BA hat Efavirenz in Kombination mit zwei NRTI (Tenofovir plus Emtricitabin oder Abacavir plus Lamivudin als zweckmäßige Vergleichstherapie bestimmt. Der pharmazeutische Unternehmer hat in seinem Dossier den Vergleich gegen Efavirenz in Kombination mit Tenofovir plus Emtricitabin geführt und somit der vom G-BA festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie entsprochen.

Das IQWiG stellt in seiner Nutzenbewertung (Kurzfassung siehe Anlage 3) fest, dass das Dossier inhaltlich unvollständig ist. Dieses sei dadurch bedingt, dass relevante und in den Dossiervorlagen geforderte Subgruppenanalysen vom pharmazeutischen Unternehmer nicht vorgelegt wurden, ohne dass dies begründet wurde. Daher kommt das IQWiG zusammenfassend zu folgendem Fazit:

„Aufgrund der inhaltlichen Unvollständigkeit des Dossiers ergibt sich kein Beleg für einen Zusatznutzen für die fixe Wirkstoffkombination Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Damit gibt es auch keine Patientengruppen, für die sich ein therapeutisch bedeutsamer Zusatznutzen ableiten lässt.“


Wir möchten Sie bitten, die Ihnen angeschlossenen Krankenhäuser kurzfristig über die Veröffentlichung der Nutzenbewertungen und der Möglichkeit zur Stellungnahme zu informieren, damit auf diesen Gebieten klinisch tätige Experten die Berichte bewerten und fachlich dezidierte Stellungnahmen abgeben können. Bei der Abgabe von Stellungnahmen sind die auf den Internetseiten des Gemeinsamen Bundesausschusses gegebenen Hinweise für die Einreichung einer Stellungnahme zu beachten.

Aufgrund der engen gesetzlichen Vorgaben sind die Fristen zur Abgabe einer Stellungnahme sehr kurz. Die Frist zur Abgabe der schriftlichen Stellungnahmen endet am 7. Mai 2012; die mündliche Anhörung wird am 29. Mai 2012 stattfinden.

Über die Beschlussfassungen des G-BA zu den Nutzenbewertungen werden wir erneut berichten.