Wir möchten Sie im Folgenden über die am 21. Juni und 5. Juli 2012 getroffenen Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) über die Nutzenbewertung informieren.

Extrakt aus Cannabis Sativa (Sativex®) zur Symptomverbesserung bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Spastik aufgrund von Multipler Sklerose (MS):

Der Extrakt aus Cannabis Sativa ist zur Symptomverbesserung bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Spastik aufgrund von MS, die nicht angemessen auf eine andere anti-spastische Arzneimitteltherapie angesprochen haben und während eines Anfangtherapieversuchs eine klinisch erhebliche Verbesserung von mit der Spastik verbundenen Symptomen aufzeigen, zugelassen.

Der G-BA weicht in seinem Beschluss vom 21. Juni 2012 von der Nutzenbewertung des IQWiG ab. Das IQWiG war in seiner Bewertung zum Fazit gekommen, dass kein Zusatznutzen belegt sei, da die vom pharmazeutischen Unternehmer gewählte zweckmäßige Vergleichstherapie nicht der vom G-BA festgelegten Vergleichstherapie entspräche. Der G-BA hatte die optimierte Standardtherapie mit Baclofen oder Tizanidin oder Wirkstoffen, die zur Behandlung von Spastik bei neurologischer Grunderkrankung zugelassen sind, unter Berücksichtigung der zugelassenen Dosierungen als zweckmäßige Vergleichstherapie bestimmt. Ferner sollten mindestens zwei vorangegangene Therapieversuche erfolgt sein, in denen jeweils verschiedene orale Spasmolytika, davon mindestens ein Arzneimittel mit Baclofen oder Tizanidin, optimiert eingesetzt wurden.

Der pharmazeutische Unternehmer war der Auffassung, dass der Zusatznutzen belegt werden könne, wenn die optimierte Vortherapie fortgeführt werde und in der Studie keine weitere Optimierung erfolge. Das IQWiG war hingegen der Auffassung, der Zusatznutzen könne nur belegt werden, wenn im Kontrollarm eine weitere Optimierung der Therapie stattfände. Da dies in der eingereichten Studie nicht der Fall war, hat das IQWiG keine Studie identifizieren können, die geeignet wäre, den Zusatznutzen zu belegen.

Der G-BA ist dieser Einschätzung des IQWiG nicht gefolgt. Der G-BA ist der Auffassung, dass zum Einen aufgrund der langen Erkrankungs- und Vorbehandlungsdauer, aber auch aufgrund der gewählten Einschlusskriterien der Studie für einen großen Teil der Patienten davon ausgegangen werden kann, dass die Patienten eine optimierte Standardtherapie im Sinne des G-BA erhalten haben. Der G-BA sieht jedoch auch, dass nicht eindeutig belegt ist, wie groß der Anteil der Patientenpopulation an der Studienpopulation ist, die mindestens zwei durchgeführte Vortherapien mit Baclofen und / oder Tizanidin tatsächlich optimal dosiert erhalten haben, und dass für diese Patienten im Verlauf der 12-wöchigen Studie keine weitere Optimierungsmöglichkeit der antispastischen Vortherapie gegeben war. U.a. aufgrund dieser bestehenden Unsicherheit bewertet der G-BA die Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens nur in die Kategorie Anhaltspunkt.

Die erzielte Verbesserung der Spastizität (gemessen als absolute Veränderung des Grads der Spastik und Anzahl der Patienten mit Rückgang der Schwere der Spastik um mind. 30%) stuft der G-BA als gering ein, insbesondere da die Patienten nur eine mäßige Ausprägung der Spastik zu Beginn der Studie aufwiesen. Daher hat der G-BA den Zusatznutzen von dem Extrakt aus Cannabis sativa gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie insgesamt wie folgt bewertet:

Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen.

Belatacept (Nulojix®) zur Prophylaxe der Transplantatabstoßung nach Nierentransplantation:

Der Wirkstoff Belatacept ist in Kombination mit Corticosteroiden und einer Mycophenolsäure (MPA) indiziert für die Prophylaxe einer Transplantatabstoßung bei Erwachsenen, die eine Nierentransplantation erhalten haben.

Für die Nutzenbewertung akzeptierte das IQWiG zwei der drei vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten Studien, die dritte Studie wurde vom IQWiG ausgeschlossen, da 43% der Patienten einen negativen oder unbekannten EBV-Serostatus aufwiesen und Belatacept für diese Patienten gemäß Fachinformation kontraindiziert ist. Die beiden akzeptierten Studien unterschieden sich vor allem in der Charakterisierung der Transplantatspender. In der Studie IM103008 wurden die Spender nach Standardkriterien klassifiziert, in der Studie IM1030287 wurden die verstorbenen Spender nach erweiterten Kriterien klassifiziert. Das IQWiG hat die Ergebnisse beider Studien zusammen ausgewertet, sofern eine vorliegende Heterogenität nicht dagegen sprach. Abweichend hiervon hat der G-BA beide Studien durchgängig getrennt betrachtet, da sich die Studien auch hinsichtlich der Patientencharakteristika nach Auffassung des G-BA maßgeblich unterschieden. Weiterhin wurde eine Befristung für diesen Beschluss verabschiedet, weil Unsicherheiten bestehen, inwieweit die in die Studien eingeschlossenen Patienten repräsentativ für den deutschen Versorgungskontext sind.

Innerhalb des G-BA herrschen unterschiedliche Auffassungen darüber, ob man der Auffassung des IQWiG, bezogen auf den Parameter Glomeruläre Filtrationsrate (GFR), folgen soll oder nicht. Das IQWiG sieht die GFR als nicht validiertes Surrogat für patientenrelevante Endpunkte an und hat sie nicht in die Bewertung einbezogen. KBV und DKG können sich dieser Ansicht nicht anschließen und halten die Veränderung der GFR für patientenrelevant. Dieser Dissens konnte im o.g. Verfahren nicht aufgelöst werden, ist aber für die Bewertung von Belatacept ohnehin nachrangig, da sich die Gesamtbewertung bei Einbeziehung oder Nichteinbeziehung nicht ändern würde.

Für die Population der Patienten, die ein Transplantat nach Standardspenderkriterien erhielten, erkennt der G-BA in der Zusatznutzenbewertung an, dass im Belataceptarm, signifikant weniger Patienten mit einer Niereninsuffizienz nach CKD-Kriterien im Stadium 4//5 beobachtet wurden. Weiterhin zeigten sich signifikant weniger schwerwiegende Unerwünschte Ereignisse (SUEs) und Abbruchraten aufgrund von Unerwünschten Ereignissen (UEs) im Belataceptarm. Das Ausmaß der Effektgrößen bewertet der G-BA jeweils als gering.

Für die Population der Patienten, die ein Transplantat nach erweiterten Spenderkriterien erhielten, erkennt der G-BA in der Zusatznutzenbewertung an, dass im Belataceptarm signifikant weniger Patienten mit einer Niereninsuffizienz nach CKD-Kriterien im Stadium 4//5 beobachtet wurden. Auch hier bewertet der G-BA das Ausmaß der beobachteten Unterschiede als gering. Weitere klinsch-relevante signifkante Unterschiede wurden für diese Population nicht beobachtet.

Für den Endpunkt Mortalität konnte kein signifikanter Unterschied zwischen der Behandlung mit Ciclosporin A und Belatacept festgestellt werden, allerdings waren beide Studien aufgrund Studiengröße und Studiendauer nicht dafür geeignet, einen Unterschied hierzu nachzuweisen. Auch zu den Morbiditätsendpunkten Transplantatverlust, kombinierter Endpunkt Patienten- und Transplantatüberleben, kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität und kombinierter Endpunkt kardiorenale Erkrankungen konnte kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Belatacept und Ciclosporin festgestellt werden. Die beobachteten Unterschiede in der gesundheitsbezogenen Lebensqualität waren zwar statistisch signifikant zugunsten von Belatacept, wurden aber aufgrund der beobachteten Effektgröße und des hohen Verzerrungspotenzials aufgrund der unverblindeten Medikation als klinisch nicht relevant eingestuft. In seinem Beschluss bewertet der G-BA die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens von Belatacept wie folgt:

a) Patienten, die ein Transplantat eines Spenders nach Standardkriterien (SCD) erhielten:

Für Patienten, die ein Transplantat eines Spenders nach Standardkriterien (SCD) erhielten, liegt ein Hinweis für einen geringen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor.

b) Patienten, die ein Transplantat eines Spenders mit erweiterten Kriterien (ECD) erhielten:

Für Patienten, die ein Transplantat eines Spenders mit erweiterten Kriterien (ECD) erhielten, liegt ein Hinweis für einen geringen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor.

Rilpivirin (Edurant®) zur antiretroviralen Therapie bei erwachsenen Patienten mit Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1)

Rilpivirin ist ein Nicht-Nukleosidaler Inhibitor der Reversen Transkriptase (NNRTI) des humanen Immundefizienz-Virus Typ 1 (HIV-1) und ist zugelassen für die Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus Typ 1 (HIV-1) bei antiretroviral nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten mit einer Viruslast von ≤ 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml.

Für den Endpunkt Mortalität konnte kein signifikanter Unterschied zwischen der Behandlung mit Rilpivirin und Efavirenz festgestellt werden, allerdings waren die Studien aufgrund Studiengröße und Studiendauer nicht dafür geeignet, einen Unterschied hierzu nachzuweisen. Für Rilpivirin zeigt sich bei der Betrachtung der Viruslast zum Zeitpunkt Woche 48 ein statistisch signifikanter Vorteil gegenüber Efavirenz. Allerdings ist dieser Unterschied, wie Subgruppenanalysen zeigten, nur für Männer signifikant und nicht für Frauen. Basierend auf den noch nachgereichten Daten zu Woche 96, bei denen sich für die Gesamtgruppe kein signifikanter Unterschied mehr zeigt und der Effekt bei den Männern auch abschwächt und unter Berücksichtigung, dass zum aktuellen Zeitpunkt ein geschlechtsspezifischer Unterschied virusbiologisch nicht plausibel und medizinisch nicht begründet erscheint, hat der G-BA die Bewertung nicht nach Geschlechtern aufgetrennt. Insgesamt sieht der G-BA keinen Zusatznutzen für Rilpivirin bezogen auf den Endpunkt Virologisches Ansprechen (Viruslast). Für den Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde kein signifikanter Unterschied zwischen Rilpivirin und Vergleichstherapie gefunden. Einzig für den Nebenwirkungsaspekt Erkrankungen des Nervensystems konnte ein statistisch signifikanter Effekt zugunsten von Rilpivirin festgestellt werden. Das Ausmaß des beobachteten Effektes schätzt der G-BA insgesamt als gering ein.

In seinem Beschluss bewertet der G-BA die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens von Rilpivirin insgesamt als:

Beleg für einen geringen Zusatznutzen.

Wir möchten an dieser Stelle auch explizit auf die im Beschluss festgelegten Anforderungen an eine Qualitätsgesicherte Anwendung aufmerksam machen:

„Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen, insbesondere die Beschränkung der Zulassung auf Patienten mit einer Viruslast von ≤ 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml. Aufgrund des Risikos für die Bildung von Kreuzresistenzen, die den Einsatz anderer Nicht-nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) nicht mehr möglich machen und damit zur Einengung der verbleibenden Therapieoptionen führen, soll Rilpivirin nur Patienten verordnet werden, bei denen eine regelmäßige Medikamenteneinnahme gesichert ist.“

Eviplera® (Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir) zur antiretroviralen Therapie bei erwachsenen Pateinten mit Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1)

Eviplera® ist ein Kombinationspräparat aus den Wirkstoffen Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir und zugelassen für die Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus Typ 1 (HIV-1) bei antiretroviral nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten mit einer Viruslast von ≤ 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml.

Das IQWiG hat in seiner Nutzenbewertung festgestellt, dass das Dossier inhaltlich unvollständig ist, weil relevante und in den Dossiervorlagen geforderte Subgruppenanalysen vom pharmazeutischen Unternehmer nicht vorgelegt wurden. Dieser Einschätzung ist der G-BA nicht gefolgt, der G-BA hat das IQWiG mit einer ergänzenden Bewertung beauftragt und, basierend auf dem Dossier, der Nutzenbewertung, der Ergänzung zur Nutzenbewertung und den Stellungnahmen den vorliegenden Beschluss getroffen.

Für den Endpunkt Mortalität konnte kein signifikanter Unterschied zwischen der Behandlung mit Eviplera® und der zweckmäßigen Vergleichstherapie festgestellt werden, allerdings waren die Studien aufgrund Studiengröße und Studiendauer nicht dafür geeignet einen Unterschied hierzu nachzuweisen. Für das Virologische Ansprechen (Viruslast) zeigt sich kein Unterschied. Bei einer geschlechtsspezifischen Subgruppenanalyse deutete sich ein Unterschied zwischen Männern und Frauen an. Da ein solcher geschlechtsspezifischer Unterschied virusbiologisch nicht plausibel und medizinisch nicht begründet erscheint, hat der G-BA die Bewertung nicht nach Geschlechtern aufgetrennt. Damit sieht der G-BA keinen Zusatznutzen für Eviplera® bezogen auf den Endpunkt Virologisches Ansprechen (Viruslast). Für den Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde kein signifikanter Unterschied zwischen Eviplera® und Vergleichstherapie gefunden. Wie auch bei der Bewertung des Monopräparats zeigt sich in der Bewertung von Eviplera®, bezogen auf die neurologischen Nebenwirkungen, ein geringer Zusatznutzen zugunsten von Eviplera.

Der G-BA bewertet die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens vom Kombinationsarzneimittel Eviplera® insgesamt als:

Beleg für einen geringen Zusatznutzen.

Wir möchten an dieser Stelle ebenso wie beim Monopräparat explizit auf die im Beschluss festgelegten Anforderungen an eine Qualitätsgesicherte Anwendung aufmerksam machen:

„Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen, insbesondere die Beschränkung der Zulassung auf Patienten mit einer Viruslast von ≤ 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml. Aufgrund des Risikos für die Bildung von Kreuzresistenzen, die den Einsatz anderer Nicht-nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) nicht mehr möglich machen und damit zur Einengung der verbleibenden Therapieoptionen führen, soll die Wirkstoffkombination Emtricitabin, Rilpivirin, Tenofovirdisoproxil nur Patienten verordnet werden, bei denen eine regelmäßige Medikamenteneinnahme gesichert ist.“

Die Beschlüsse inklusive der Tragenden Gründe und der Zusammenfassenden Dokumentation können in Kürze auf der Internetpräsenz des G-BA eingesehen werden:

http://www.g-ba.de/informationen/nutzenbewertung/