Cerliponase alfa (Brineura®) ist angezeigt zur Behandlung der neuronalen Ceroid-Lipofuszinose (NCL) Typ 2, auch als Tripeptidyl-Peptidase 1 (TPP1)-Mangel bezeichnet. Bei Cerliponase alfa handelt es sich um eine Orphan Drug, der Zusatznutzen ist somit gesetzlich fixiert, der G-BA legt nur das Ausmaß des Zusatznutzens fest. Hier besteht ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen. Die Neuronale Ceroid-Lipofuszinose (NCL), auch Kinderdemenz genannt, zählt zu den neurodegenerativen Erkrankungen. Bei der NCL vom Typ 2 handelt es sich um die spätinfantile Form, die sich im Kleinkindalter manifestiert. Die Zulassungsstudie 190-201 der Phase I/II umfasste 23 CLN2-Patienten im Alter zwischen 3 und 8 Jahren, die sich in einem milden bis moderaten Erkrankungsstadium und damit noch vor dem krankheitstypischen dramatischen Abfall der psychomotorischen Fähigkeiten befanden, der über einen Zeitraum von ca. zwei Jahren verläuft. Hiermit sollte eine sensitive Messung der Symptomverschlechterung ermöglicht werden. Cerliponase alfa wird den Patienten intrazerebroventrikulär durch einen zuvor implantierten Zugang appliziert. Im Vergleich mit historischen Daten von Patienten, die jeweils passend vom Alter und motorischem Krankheitsstatus waren, zeigten sich beträchtliche Unterschiede im Sinne einer Verzögerung und Verlangsamung des Verlusts der motorischen Fähigkeiten. Effekte auf mit der Krankheit einhergehenden epileptischen Anfällen oder Sehverlust wurden nicht erfasst. Bezüglich des historischen Vergleichs bestehen grundsätzliche Unsicherheiten, vergleichende Bewertungen zu Nebenwirkungen waren unter den Gegebenheiten nicht möglich, daher auch keine Quantifizierung des Zusatznutzens insgesamt. Der außerordentlich deutlich ausgeprägte Effekt bezüglich der gemessenen motorischen Endpunkte wird jedoch explizit in den Tragenden Gründen formuliert. Die Patientenzahlen liegen bei ca. 20 – 40 Patienten, die Jahrestherapiekosten bei etwa 747.000 Euro.

Nusinersen (Spinraza®) wird zur Behandlung der 5q-assoziierten spinalen Muskelatrophie angewendet. Die spinale Muskelatrophie (SMA) ist ein Muskelschwund, der durch einen fortschreitenden Untergang von motorischen Nervenzellen im Rückenmark verursacht wird. Die SMA wird in verschiedene Schweregrade vom Typ I bis Typ IV eingeteilt, die durch den Zeitpunkt des Krankheitsbeginns, die motorische Entwicklung und die Schwere des Krankheitsverlaufs gekennzeichnet werden. Die Nutzenbewertung unterscheidet die Patientengruppen anhand dieser Krankheitstypen.

Für Patienten mit 5q-assoziierter spinaler Muskelatrophie (5q-SMA) Typ 1 besteht ein erheblicher Zusatznutzen

Dieser Krankheitstyp manifestiert sich im Säuglingsalter unter 6 Monaten, freies Sitzen wird nie erlernt, meist tritt der Tod durch Atemlähmung bereits in den ersten beiden Lebensjahren auf. Für diese Gruppe wurden Daten aus der Placebo-kontrollierten doppelblinden Phase II-Studie ENDEAR vorgelegt. Hier zeigte sich im Vergleich zum Placebo eine deutliche, statistisch signifikante Senkung der Mortalität (HR: 0,367) und ebensolche Verbesserungen bei der motorischen Entwicklung.

Für Patienten mit 5q-SMA Typ 2 besteht ein beträchtlicher Zusatznutzen

Die Erkrankung beginnt meist im ersten Lebensjahr, freies Gehen wird nie erreicht, die Lebenserwartung ist eingeschränkt. Für diese Patientengruppe wurden Daten aus der Placebo-kontrollierten doppelblinden Phase III-Studie CHERISH eingereicht. Hier zeigten sich im Verum-Arm beträchtliche Verbesserungen in den Skalen zur motorischen Entwicklung.

Für Patienten mit 5q-SMA Typ 3 besteht ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen

Dieser Typ, der noch einmal unterteilt werden kann in Typ IIIa: Beginn < 3 Jahre und Typ IIIb: Beginn > 3 Jahre, ist durch einen „milderen“ Verlauf gekennzeichnet, das Gehen wird erlernt, wird aber ggf. wieder verlernt, die Lebenserwartung ist nicht deutlich reduziert. Für diese Patienten wurden keine separaten Auswertungen vorgelegt, es ist nicht klar, inwieweit Patienten dieses Typs (IIIa) in der Studie CHERISH eingeschlossen waren.

Für Patienten mit 5q-SMA Typ 4 ist der Zusatznutzen nicht quantifizierbar

Daten für diesen Krankheitstyp, der sich nach dem 30. Lebensjahr durch einen partiellen Verlust motorischer Fähigkeiten manifestiert, wurden nicht vorgelegt.

Patientenzahlen:

- Patienten mit 5q-SMA Typ 1: ca. 70 - 120 Patienten

- Patienten mit 5q-SMA Typ 2: ca. 360 - 440 Patienten

- Patienten mit 5q-SMA Typ 3 und Typ 4: ca. 410 - 500 Patienten

Jahrestherapiekosten: Unabhängig von Alter und Krankheitstyp im ersten Jahr ca. 621.350 Euro, ab dem zweiten Jahr ca. 310.680 Euro.

Blinatumomab (Blincyto®) wird angewendet zur Behandlung von Erwachsenen mit Philadelphia-Chromosom negativer, rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer akuter lymphatischer Leukämie (ALL). Bei der erneuten Nutzenbewertung stellte der G-BA fest, dass für das Orphan Drug ein beträchtlicher Zusatznutzen vorliegt. Blinatumomab wir bei der ALL in einer refraktären oder rezidivierten Therapiesituation eingesetzt. Im Juni 2016 wurde eine Nutzenbewertung durchgeführt, bei der der Zusatznutzen nicht quantifiziert werden konnte, da nur eine einarmige Studie vorlag. Nunmehr wurden die Daten der randomisierten TOWER-Studie bewertet. Hier wurde Blinatumomab gegenüber einem Kontrollarm verglichen, in dem vier verschiedene Chemotherpieregime zur Auswahl standen. Gegenüber diesen zeigten sich Vorteile beim Gesamtüberleben (7,7 vs. 4 Monate) und bei der Rate der kompletten Remissionen (CR: 43,9 vs. 24,6 %), die sich jedoch nicht in einer höheren Rate an nachfolgend durchgeführten allogenen Transplantationen widerspiegelten (24,0 vs. 23,9 %). Die Nebenwirkungen von Blinatumomab konnten aufgrund unterschiedlich langer Beobachtungszeiten in den Studienarmen nicht sicher interpretiert werden, es zeigten sich jedoch keine offensichtlichen Nachteile. Die Lebensqualität war aufgrund zu geringer Rücklaufquoten nicht beurteilbar. Die Patientenzahlen liegen bei etwa 60 – 170, die Jahrestherapiekosten betragen ca. 363.000 Euro.

Nivolumab (Opdivo®) ist als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen nicht resezierbaren oder metastasierten Urothelkarzinoms bei Erwachsenen nach Versagen einer vorherigen platinhaltigen Therapie indiziert. Ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ist für diese Indikation nicht belegt. Es lagen Daten aus den einarmigen Zulassungsstudien sowie historische Daten aus Studien mit der Vergleichstherapie vor, die für die Nutzenbewertung nicht geeignet waren. Auf Grundlage dieser Daten waren vergleichende Aussagen zum Zusatznutzen grundsätzlich nicht möglich. Darüber hinaus wäre die Übertragbarkeit auf Patienten im deutschen Versorgungsalltag fraglich. Der Allgemeinzustand der in den Nivolumab-Studien untersuchten Patienten war hinsichtlich des ECOG Performance-Status deutlich besser als derjenigen in den historischen Studien zu Vinflunin. Nach Aussagen medizinischer Experten in den Stellungnahmen sind die Patienten im Behandlungsalltag als wesentlich kränker einzuschätzen. Der ECOG Performance-Status ist im vorliegenden Anwendungsgebiet als anerkannter Prognosefaktor anzusehen. Ungeachtet des nicht belegten Zusatznutzens ist davon auszugehen, dass Nivolumab für bestimmte Patienten eine relevante Therapieoption ist, dies wird auch in den Tragenden Gründen festgestellt. Für eine Behandlung mit Nivolumab kommen in diesem Anwendungsgebiet ca. 1.500 bis 1.900 Patienten infrage, die Jahrestherapiekosten liegen bei ca. 77.900 Euro.

Nivolumab (Opdivo®) ist als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab bei Erwachsenen für die Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms indiziert. Der vorliegende Beschluss bezieht sich ausschließlich auf die Kombination mit Ipilimumab bei nicht vorbehandelten Patienten mit einem BRAF V600-Wildtyp (wt), hierfür ist der Zusatznutzen nicht belegt. Bereits die erste Bewertung der Kombination im Juni 2016 ergab keinen Zusatznutzen. Für die Patienten mit BRAF V600 mutiertem Tumor lagen keine Daten gegenüber der vom G-BA festgesetzten zweckmäßigen Vergleichstherapie (BRAF-Inhibitor plus ggf. MEK-Inhibitor) vor. Der Teilbeschluss, der sich auf die Patienten mit BRAF-V600-Wildtyp (wt) bezog, wurde befristet, damit Daten aus dem Studienarm vorgelegt werden konnten, in dem ein Vergleich gegenüber Nivolumab als Monotherapie durchgeführt wurde. Die Kombination Nivolumab + Ipilimumab zeigte gegenüber der Nivolumab-Monotherapie bei Patienten mit BRAF V600-wt keine signifikanten Vorteile beim Gesamtüberleben und beim PFS, jedoch deutliche Nachteile bei den schweren und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen sowie bei den Therapieabbrüchen. Auf der Basis dieser Datenlage hätte im Ergebnis unter Anlegung der Maßstäbe der frühen Nutzenbewertung ein geringerer Nutzen resultiert. Kurz vor der Beschlussfassung des Plenums wurde von der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) eine überarbeitete Fachinformation auf Basis der Daten zum Zeitpunkt 36 Monate veröffentlicht. Das Anwendungsgebiet wurde ergänzt um den Satz: „Im Vergleich zur Nivolumab Monotherapie wurde in der Kombination Nivolumab mit Ipilimumab nur bei Patienten mit niedriger Tumor-PD-L1-Expression ein Anstieg des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS) gezeigt“. Der Beschluss wurde daher erneut befristet, damit der G-BA die 36-Monats-Daten für die Subgruppe, zu der die der EMA diese Feststellung getroffen hat, für eine erneute Nutzenbewertung heranziehen kann. Die Patientenzahlen liegen in diesem Anwendungsgebiet bei ca. 270 – 810 (nicht vorbehandelte Patienten mit BRAF-wt), die Jahrestherapiekosten für Nivolumab ca. 64.000 Euro für Ipilimumab bei ca. 74.000 Euro.

Weitere Informationen, auch zu den Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung, sind den beigefügten Beschlüssen zu entnehmen (Anlagen). Zusätzliche Dokumente, insbesondere die Tragenden Gründe und die vorausgegangenen IQWiG-Berichte, können auf der Internetseite des G-BA (http://www.g-ba.de/informationen/nutzenbewertung/) abgerufen werden.