Alectinib (Alecensa®) wird als Monotherapie angewendet zur Behandlung des Anaplastische-Lymphomkinase (ALK)-positiven, fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) bei erwachsenen Patienten, die zuvor mit Crizotinib behandelt wurden. Gemäß der Bewertung des G-BA besteht ein geringer Zusatznutzen für die Patientengruppe a), d. h. Patienten, für die eine Therapie mit Docetaxel oder Pemetrexed in Frage kommt, für Gruppe b), d. h. Patienten, für die eine solche Chemotherapie nicht in Frage kommt, ist der Zusatznutzen nicht belegt. Alectinib wird beim NSCLC für die etwa 5 % der Patienten mit einer ALK-Mutation eingesetzt. Für diese Patientengruppe sind bereits zwei weitere ALK-Inhibitoren zugelassen (Crizotinib und Ceritinib). Für die Gruppe a), wurde eine Studie vorgelegt, in der Alectinib Vorteile beim progressionsfreien Überleben im Vergleich zu Docetaxel oder Pemetrexed zeigte. Es konnten keine Vorteile bei der Gesamtmortalität gezeigt werden. Ein Unterschied bei der Lebensqualität wurde ebenfalls nicht gezeigt. Ein postulierter Effekt in Bezug auf ZNS-Metastasen konnte nicht durch geeignete Daten belegt werden. Der festgestellte Zusatznutzen beruht auf einer Verringerung des Auftretens schwerer unerwünschter Ereignisse im Vergleich zur eingesetzten Zweitlinienchemotherapie. Für eine Behandlung mit Alectinib kommen ca. 160 – 1.060 Patienten in Gruppe a) infrage in Gruppe b) ca. 40 - 250 Patienten. Die Jahrestherapiekosten liegen bei etwa 104.000 Euro.

Die Kombination von Dabrafenib (Tafinlar®) und Trametinib (Mekinist®) ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit einer BRAF-V600-Mutation. Ein Zusatznutzen ist in dieser Indikation für keine der betrachteten Patientengruppen belegt. Es handelt sich um ein neues Anwendungsgebiet für die bereits bei der Behandlung des BRAF 600-mutierten Melanoms zugelassene Kombination aus Trametinib und Dabrafenib. Betroffen ist nur eine sehr kleine Gruppe von Patienten, die Mutation mit BRAF 600 liegt bei ca. 1-2 % der Patienten mit NSCLC vor. Zugelassen wurde die Kombination auf Basis einer offenen, nicht randomisierten Studie an vorbehandelten und nicht vorbehandelten Patienten. Diese ermöglicht keinen direkten oder indirekten Vergleich zu einer zweckmäßigen Vergleichstherapie. Die Datenlage bei dieser kleinen Patientengruppe ist insgesamt begrenzt und es ist davon auszugehen, dass Trametinib plus Dabrafenib in dieser Indikation eine sinnvolle Therapieoption sein kann. Vor dem Hintergrund des nicht belegten Zusatznutzens wurde in den Tragenden Gründen ein entsprechender Hinweis im Fazit aufgenommen. Patientenzahlen: Patienten ohne Vorbehandlung: 110 - 250 Patienten, Patienten mit Vorbehandlung: 120 – 570, Jahrestherapiekosten: Trametinib: ca. 57.200 Euro, Dabrafenib: ca. 85.400 Euro.

Osimertinib (Tagrisso®) ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) und einer positiven T790M-Mutation des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR). Für die erneut bewertete Patientengruppe (Patienten nach Vorbehandlung mit einem EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor, für die eine zytotoxische Chemotherapie in Frage kommt) liegt ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen vor. Für Osimertinib wurde in dieser Indikation bereits im September 2016 eine Nutzenbewertung durchgeführt, die keinen Zusatznutzen ergab. Da zu diesem Zeitpunkt lediglich Daten aus einer einarmigen Studie für die betreffende Patientengruppe vorlagen, wurde der Beschluss bis zum Vorliegen der Daten aus der Phase III-Studie AURA3 befristet. Anhand der nun vorliegenden Daten konnten zwar keine Vorteile bei der Gesamtmortalität gezeigt werden, in den Untersuchungen zur Lebensqualität lagen jedoch ausschließlich positive Effekte gegenüber der Vergleichstherapie vor. Auch bei den Nebenwirkungen zeigte sich anhand der Verringerung von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen ein deutlicher Vorteil für die Behandlung mit Osimertinib. Die Patientenzahlen liegen bei etwa 560 – 2.730. Der pharmazeutische Unternehmer hatte Tagrisso® nach der letzten Bewertung vom Markt genommen, der zuletzt veröffentlichte Preis lag bei ca. 97.700 Euro pro Jahr.

Tofacitinib (Xeljanz®) ist in Kombination mit Methotrexat (MTX), bzw. in Monotherapie, wenn MTX nicht vertragen wird oder ungeeignet ist, indiziert zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis (RA) bei erwachsenen Patienten, die auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierende antirheumatische Arzneimittel unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Die Nutzenbewertung ergab, dass ein Zusatznutzen für keine der betrachteten Patientengruppen belegt ist. Bei Tofacitinib handelt es nach Baricitinib sich um den zweiten sogenannten Januskinaseinhibitor zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis, ein neues Wirkprinzip, das oral angewendet wird. Der pharmazeutische Unternehmer hat zwei Studien vorgelegt, in denen Tofacitinib + MTX gegen Adalimumab + MTX verglichen wurde. In Bezug auf die Wirksamkeit bestanden keine wesentlichen Unterschiede gegenüber dem TNF-alfa-Antagonisten Adalimumab. In der ersten Studie hatten sich Hinweise auf einen geringeren Nutzen aufgrund eines vermehrten Auftretens von schwerwiegenden Nebenwirkungen gezeigt. Diese konnten durch die nachgereichten Ergebnisse der zweiten Studie ausgeräumt werden. Durch die bereits im Verfahren zu Baricitinib neu definierten Patientengruppen ist es notwendig, dass Daten neu ausgewertet werden, daher wurde der Beschluss befristet. Für eine Behandlung mit Tofacitinib kommen etwa Patienten 87.000 – 184.000 in Frage, die Jahrestherapiekosten liegen bei ca. 17.600 Euro.

Nivolumab (Opdivo®) ist als Monotherapie zur Behandlung des Plattenepithelkarzinoms des Kopf-Hals-Bereichs bei Erwachsenen mit einer Progression während oder nach einer platinbasierten Therapie indiziert. Die Nutzenbewertung ergab für die Gruppe a), d. h. Patienten mit einem frühen Progress, einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen. Für die vorliegende Indikation gibt es eine Reihe von Substanzen, die im Rahmen einer patientenindividuellen Therapie eingesetzt werden, davon sind jedoch nur wenige zugelassen, darunter Methotrexat. Der pharmazeutische Unternehmer hatte in seiner Studie noch zwei weitere Therapien im Vergleichsarm eingesetzt (Docetaxel und Cetuximab-Monotherapie), die in Deutschland in dieser Therapiesituation off-label sind. Für die Bestimmung des Zusatznutzens wurden nur die Daten der „Methotrexat-Population“ berücksichtigt, hier zeigten sich für Nivolumab Vorteile beim Gesamtüberleben (7,5 vs. 4,4 Monate). Daten zur Lebensqualität und Morbidität wurden erhoben, konnten jedoch aufgrund zu geringer Rücklaufquoten nicht bewertet werden. Die Nebenwirkungen waren vom Spektrum her unterschiedlich, in der Gesamtbetrachtung zeigten sich aber bei den schweren Nebenwirkungen keine bedeutsamen zahlenmäßigen Unterschiede. Für Patienten der Gruppe b), die erst nach mehr als 6 Monaten nach der Ersttherapie ein Rezidiv erleiden und somit ggf. für eine platinbasierte Therapie in Frage kämen, wurden keine Daten vorgelegt. Jahrestherapiekosten: ca. 78.000 Euro, Patientenzahlen: Gruppe a) ca. 520  5.530 Patienten, Gruppe b) ca. 450  1.320 Patienten.

Pembrolizumab (Keytruda®) ist als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierenden oder refraktären klassischen Hodgkin-Lymphoms (HL) bei Erwachsenen nach Versagen einer autologen Stammzelltransplantation (auto-SZT) und einer Behandlung mit Brentuximab Vedotin (BV), oder nach Versagen einer Behandlung mit BV, wenn eine auto-SZT nicht in Frage kommt, angezeigt. Ein Zusatznutzen ist für diese Indikation nicht belegt. Im vorliegenden Anwendungsgebiet gibt es nur eine begrenzte Anzahl von Patienten. Es handelt sich um eine späte Therapielinie, ein etablierter Therapiestandard existiert in dieser Situation nicht. Die vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegte Studie ist eine einarmige, offene, multizentrische Studie. Der pharmazeutische Unternehmer sah eine Vergleichbarkeit zur Studienpopulation einer Studie mit Nivolumab im gleichen Anwendungsgebiet. Der Vergleich einzelner Arme aus den beschriebenen Studien war jedoch nicht geeignet, um Aussagen zum Zusatznutzen von Pembrolizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie abzuleiten. Es wurden nicht alle infrage kommenden Patientenkohorten aus den Studienarmen berücksichtigt. Insgesamt ist die vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegte Datenlage unvollständig und ermöglicht keine vergleichende Bewertung. Die Patientenzahlen liegen bei ca. 60 – 180 Patienten, die Jahrestherapiekosten betragen etwa 105.000 Euro.

Rolapitant (Varuby®) ist indiziert zur Prävention von verzögert auftretender Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit einer hoch oder mäßig emetogenen antineoplastischen Chemotherapie bei Erwachsenen. Ein Zusatznutzen ist für beide Patientengruppen nicht belegt. Für die Gruppe a) legte der pharmazeutische Unternehmer eine Studie vor, bei der er sich in einer Dreifachkombination mit Granisetron und Dexamethason mit einer Zweifachkombination aus Granisetron und Dexamethason vergleicht. Dies stellt bei einer hoch emetogenen Therapie keinen adäquaten Vergleich dar. Bei der Gruppe b) Patienten mit mäßig emetogener Chemotherapie, legte er eine Studie vor, bei der nur die Daten aus dem ersten Therapiezyklus verwertbar sind, danach war die Studienteilnahme freiwillig und die Abbrecherquote sehr hoch. Es wurden jedoch belastbare Daten aus mehreren Therapiezyklen für die Bewertung des Zusatznutzens als notwendig erachtet. Die Kosten pro Chemotherapiezyklus betragen je nach Kombinationspartner 130- 170 Euro die Patientenzahlen liegen in Gruppe a) bei 79.900 – 143.000, in Gruppe b) bei 77.800 – 136.700.

Etelcalcetid (Parsabiv®) wird angewendet zur Behandlung des sekundären Hyperparathyreoidismus (sHPT) bei erwachsenen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (chronic kidney disease, CKD), die sich einer Hämodialysetherapie unterziehen. Ein Zusatznutzen für Etelcalcetid ist nicht belegt. Beim Gesamtüberleben, den krankheitsbedingten Symptomen und den Nebenwirkungen zeigten sich keine signifikanten Vor- oder Nachteile gegenüber der Vergleichssubstanz Cinacalcet. Es lagen keine geeigneten Daten vor, die eine Bewertung der Lebensqualität ermöglichten. Von den Experten wurde im Stellungnahmeverfahren geäußert, dass Etecalcetid aufgrund seiner parenteralen Verabreichbarkeit im Rahmen der Dialyse eine verbesserte Compliance biete und es die Tablettenlast in diesem Patientenkollektiv reduziere. Diese möglicherweise vorhandenen Vorteile ließen sich in den Daten schon aufgrund des „double dummy“-Studiendesigns nicht erkennen. Die Jahrestherapiekosten betragen ca. 3.200 – 19.000 Euro, es kommen ca. 22.000 – 26.000 Patienten für eine Behandlung mit Etelcalcetid in Frage.

Weitere Informationen, auch zu den Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung, sind den beigefügten Beschlüssen zu entnehmen. Zusätzliche Dokumente, insbesondere die Tragenden Gründe und die vorausgegangenen IQWiG-Berichte, können auf der Internetseite des G-BA (http://www.g-ba.de/informationen/nutzenbewertung/) abgerufen werden.