Venetoclax (Venclyxto®) Venclyxto wird als Monotherapie angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung einer chronischen lymphatischen Leukämie (CLL), die eine 17p-Deletion oder TP53-Mutation aufweisen und die für eine Behandlung mit einem Inhibitor des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs nicht geeignet sind oder ein Therapieversagen zeigten.

Venclyxto wird weiterhin als Monotherapie bei Erwachsenen zur Behandlung einer CLL ohne Vorliegen einer 17p-Deletion oder TP53-Mutation angewendet, bei denen sowohl unter einer Chemo-Immuntherapie als auch unter einem Inhibitor des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs ein Therapieversagen auftrat.

Für beide Anwendungsgebiete liegt ein nicht-quantifizierbarer Zusatznutzen vor. Bei Venetoclax handelt es sich um ein Arzneimittel, das als Orphan Drug zugelassen ist. Der Zusatznutzen ist somit gesetzlich fixiert, der G-BA legt das Ausmaß fest. Der pharmazeutische Unternehmer legte zwei einarmige, nicht randomisierte, nicht kontrollierte Phase-II-Studien vor. Das mediane Gesamtüberleben wurde in beiden Studien noch nicht erreicht. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug in der Studie M13-982 27,2 Monate, in der zweiten Studie (M14-032) wurde das mediane PFS noch nicht erreicht. Bei beiden Studien ist aufgrund des nicht-vergleichenden Studiendesigns von einem hohen Verzerrungspotential für alle Endpunkte auszugehen, dies bedingt erhebliche Unsicherheiten in der Interpretation der Ergebnisse zur Morbidität, zur Lebensqualität und zu den Nebenwirkungen. Venetoclax wurde von der EMA unter „besonderen Bedingungen“ zugelassen. Weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels werden erwartet. Die Geltungsdauer des Beschlusses wird daher bis zum 15. Juni 2022 befristet. Die Patientenzahlen liegen bei ca. 300 – 700, die Jahrestherapiekosten bei ca. 96.000 € (Anlage 1).

Das aktuelle Bewertungsverfahren zu Nivolumab (Opdivo®) betrifft das Anwendungsgebiet des rezidivierenden oder refraktären klassischen Hodgkin-Lymphoms (cHL) bei Erwachsenen nach einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT) und Behandlung mit Brentuximab Vedotin. Ein Zusatznutzen ist für dieses Anwendungsgebiet nicht belegt. Insgesamt ist dies bereits das siebte Bewertungsverfahren zu Nivolumab. Bei dem neuen Anwendungsgebiet handelt es sich um eine sehr kleine Patientengruppe von 40 bis 90 Patienten in Deutschland. Für die Bewertung des Zusatznutzens legte der pharmazeutische Unternehmer mangels verfügbarer RCTs die einarmigen Nivolumab-Studien CA209-205 und CA209-039 sowie für die zweckmäßige Vergleichstherapie eine retrospektive Studie vor. Insgesamt sind die vorgelegten Daten nicht geeignet, um Aussagen zum Zusatznutzen von Nivolumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (Therapie nach Maßgabe des Arztes) abzuleiten. Vor dem Hintergrund der schwierigen Therapiesituation, für die es keinen regelhaft angewendeten Standard gibt, wurde in den Tragenden Gründen die Feststellung getroffen, dass Nivolumab in der patientenindividuellen Abwägung in Einzelfällen eine relevante Therapieoption sein kann. Für eine Behandlung kommen in diesem Anwendungsgebiet ca. 40 – 90 Patienten in Frage, die Jahrestherapiekosten betragen ca. 78.000 € (Anlage 2).

Elbasvir/Grazoprevir (Zepatier®) wird zur Behandlung der chronischen Hepatitis C (CHC) bei Erwachsenen angewendet. Der Beschlussentwurf sieht die Aufteilung des Anwendungsgebietes in zwei Patientengruppen vor. Patienten ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose, Genotyp 1 (Patientengruppe a) sowie Patienten ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose, Genotyp 4 (Patientengruppe b). Für beide Patientengruppen ist im Ergebnis ein Zusatznutzen nicht belegt. Es lag hier eine Gegenüberstellung einzelner Studienarme im Sinne von nichtadjustierten indirekten Vergleichen vor, hieraus ließ sich im vorliegenden Fall kein Zusatznutzen ableiten.

Im Stellungnahmeverfahren wurde darauf hingewiesen, dass es unter den nierenerkrankten Patienten eine Gruppe geben kann, die möglicherweise von einer Ribavirin-freien Therapie profitiert und für die Elbasvir/Grazoprevir die geeignetere Therapieoption als Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir plus Ribavirin darstellt. Für diese Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (Stadium 4 und 5) hat der G-BA die Feststellung getroffen, dass eine Ribavirin-freie Therapie mit Elbasvir/Grazoprevir in der patientenindividuellen Abwägung in Einzelfällen eine relevante Therapieoption sein kann. Die Patientenzahlen liegen bei etwa 65.000, die Jahrestherapiekosten bei etwa 33.000 € bis 46.000 € (Anlage 3).

Ixazomib (Ninlaro®) ist in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason für die Behandlung des multiplen Myeloms bei erwachsenen Patienten indiziert, die mindestens eine vorausgegangene Therapie erhalten haben. Ixazomib ist als Orphan Drug zugelassen, der Zusatznutzen ist somit gesetzlich fixiert, der G-BA bestimmt nur dessen Ausmaß. Hier liegt ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen vor. In der zulassungsbegründenden Studie C16010 wurde Ixazomib plus Lenalidomid/Dexamethason mit Lenalidomid/Dexamethason verglichen. Hierbei zeigte sich im ersten Datenschnitt ein signifikanter Vorteil beim progressionsfreien Überleben (+ 5,9 Monate), der beim zweiten Datenschnitt nicht mehr signifikant war. Statistisch signifikante Vorteile beim Gesamtüberleben zeigten sich in den beiden bisher durchgeführten Datenschnitten nicht. Bei den Endpunkten Schmerz und allgemeiner Gesundheitszustand zeigten sich keine signifikanten Unterschiede, ebenso bei den Nebenwirkungen mit Ausnahme der Erkrankungen der Haut und Unterhaut sowie der Erkrankungen des Auges, die einen statistisch signifikanten Effekt zuungunsten von Ixazomib zeigten. Die Ergebnisse zur Lebensqualität waren aufgrund zu geringer Rückläufe nicht verwertbar. Es handelt sich im Fall von Ixazomib um eine bedingte Zulassung durch die EMA, die finale Analyse der Studie steht noch aus. Der Beschluss soll daher bis zum 1. Juli 2020 befristet werden. Für einen Behandlung mit Ixazomib kommen ca. 4.700 – 7.000 Patienten in Frage die Jahrestherapiekosten betragen etwa 122.400 € (Anlage 4).

Vandetanib (Caprelsa®) ist indiziert für Jugendliche und Kinder im Alter von 5 Jahren und älter für die Behandlung eines aggressiven und symptomatischen medullären Schilddrüsenkarzinoms (MTC) bei Patienten mit nicht resektabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung. Es besteht ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen. Diese Einschätzung zum Zusatznutzen beruht auf der Grundlage der Übertragung von Evidenz auf eine pädiatrische Population. Für Vandetanib wurde in der Behandlung von Erwachsenen vom G-BA im September 2013 ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen festgestellt, der auf der Verlängerung der medianen Zeit bis zur Schmerzprogression beruhte. Durch das AM-VSG hat der Gesetzgeber mit der Änderung der AM-NutzenV die Möglichkeit geschaffen für sogenannte PUMA-Zulassungen auf (vergleichende) Studienergebnisse zu verzichten, hier soll der G-BA prüfen, ob die Übertragung der Evidenz nach dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis auch im Hinblick auf die Nutzenbewertung zulässig und begründet ist. Obwohl es sich hier nicht um eine PUMA-Zulassung im eigentlichen Sinne handelt, hat der G-BA hier erstmalig von dieser Möglichkeit Gebrauch gemacht, da es sich um eine bei Kindern sehr seltene Erkrankung handelt bei der randomisierte vergleichende Studien nicht durchführbar sind. Vorgelegen hat die einarmige Zulassungsstudie, in der der Endpunkt Schmerz nicht erfasst wurde. Im Stellungnahmeverfahren wurde diskutiert, ob der Endpunkt Schmerz auch bei Kindern eine Rolle spielt, was zunächst von den Experten verneint wurde. Anhand nachgereichter Daten konnte dies jedoch noch belegt werden. Eine Übertragung der bei Erwachsenen festgestellten Verzögerung der Schmerzprogression auf die Population der Kinder konnte daher vom G-BA vorgenommen werden. In dieser Therapiesituation kommen etwa 2 – 8 Patienten für eine Behandlung mit Vandetanib in Frage die Jahrestherapiekosten liegen bei ca. 26.000 € – 55.000 € (Anlage 5)

Obeticholsäure (Ocaliva®) wird angewendet für die Behandlung der primären biliären Cholangitis (auch unter der Bezeichnung primäre biliäre Zirrhose bekannt) in Verbindung mit Ursodesoxycholsäure (UDCA) bei Erwachsenen, die unzureichend auf UDCA ansprechen, oder als Monotherapie bei Erwachsenen, die UDCA nicht tolerieren können. Obeticholsäure (OCA) ist als Orphan Drug zugelassen, der Zusatznutzen ist somit gesetzlich fixiert, der G-BA bestimmt nur dessen Ausmaß. In diesem Fall liegt ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen vor. Zur Bewertung des Zusatznutzens wurde der zulassungskonform dosierte Arm der POISE–Studie herangezogen. Hier wurde OCA mit Placebo, jeweils zusätzlich zur Basistherapie mit UDCA, verglichen. Es zeigten sich bei der Mortalität, Morbidität und Lebensqualität keine signifikanten Unterschiede. Bei den Nebenwirkungen zeigten sich signifikante Unterschiede zuungunsten von Obeticholsäure, unter anderem beim Pruritus, der jedoch auch ein typisches Symptom der Erkrankung darstellt. Die Daten aus der Verlängerungsphase wurden nicht einbezogen, da sie ohne Kontrollarm erfolgte. Bei den Laborparametern ALP- und Bilirubinkonzentration zeigte sich ein Unterschied zugunsten von Obeticholsäure. Im Rahmen der Studiendauer von einem Jahr können bei dieser chronischen Erkrankung noch keine Ergebnisse zu Endpunkten wie Mortalität oder Lebensqualität erwartet werden. Vor diesem Hintergrund erfolgt die Befristung, die Ergebnisse der kontrollierten Studie COBALT werden im Oktober 2023 erwartet. Die Patientenzahl liegt bei ca. 1.050 - 7.350, die Jahrestherapiekosten bei ca. 49.000 € (Anlage 6).

Reslizumab (Cinqaero®) wird angewendet als Zusatztherapie bei erwachsenen Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma, das trotz hochdosierter inhalativer Kortikosteroide plus einem anderen Arzneimittel zur Erhaltungstherapie nur unzureichend zu kontrollieren ist. Für Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma, die auch über die Behandlung akuter Exazerbationen hinaus regelmäßig mit oralen Corticosteroiden behandelt werden liegt ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen vor. Der kritische Punkt bei diesem Verfahren war die Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie in den beiden zulassungsbegründenden Studien 3082 und 3083. In der Nutzenbewertung des IQWiG wurden beide Studien nicht herangezogen, da im Vergleichsarm die jeweilige Therapie des schweren Asthmas fortgeführt wurde, gemäß Studienprotokoll jedoch keine Eskalation der „unzureichenden“ Therapie vorgesehen war. Gegenüber diesem Vergleichsarm zeigte sich jedoch eine statistisch signifikante Verringerung der mittleren Rate der Exazerbationen. Der G-BA stellte schließlich fest, dass die zweckmäßige Vergleichstherapie für diejenigen Patienten als ausreichend adäquat umgesetzt angesehen werden kann, die bereits vor Studienbeginn zusätzlich zu ihrer Erhaltungstherapie regelmäßig auf die Gabe von OCS zur Kontrolle des Asthmas angewiesen waren. Für eine Behandlung mit Reslizumab kommen etwa 4.800 bis 12.000 Patienten in Frage, die Jahrestherapiekosten liegen bei ca. 23.500 € (Anlage 7)

Weitere Informationen, auch zu den Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung, sind den beigefügten Beschlüssen zu entnehmen. Zusätzliche Dokumente, insbesondere die Tragenden Gründe und die vorausgegangenen IQWiG-Berichte, können auf der Internetseite des G-BA (http://www.g-ba.de/informationen/nutzenbewertung/) abgerufen werden.