Langzeitbehandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) bei erwachsenen Patienten mit WHO Funktionsklasse (WHO-FC) II bis III. Der G-BA stellte fest, dass gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ein Zusatznutzen nicht belegt ist. Bei Macitentan handelt es sich um ein Orphan Drug, das bereits im Juni 2014 die Nutzenbewertung durchlaufen hat. Unter der Maßgabe des gesetzlich fixierten Zusatznutzens wurde ein geringer Zusatznutzen anerkannt. Mittlerweile hat Macitentan die Umsatzgrenze von 50 Millionen Euro jährlich überstiegen. Somit wurde eine erneute Nutzenbewertung durchgeführt. Als zweckmäßige Vergleichstherapie wurde eine patientenindividuell optimierte medikamentöse Therapie festgelegt, wie es der klinischen Praxis bei der PAH entspricht. In der vorgelegten SERAPHIN-Studie wurde die zweckmäßige Vergleichstherapie nicht umgesetzt, die Patienten erhielten Placebo zusätzlich zur laufenden Therapie, im Vergleichsarm fand keine Optimierung der Therapie statt, ein Drittel der Patienten waren zuvor unbehandelt und blieben im Vergleichsarm weiterhin untherapiert.

Die Patientenzahlen liegen bei etwa ca. 580 bis 7.850, die Jahrestherapiekosten bei etwa 33.700 Euro.

Cabozantinib (Cabometyx®) ist indiziert für die Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (renal cell carcinoma, RCC) bei Erwachsenen nach vorangegangener zielgerichteter Therapie gegen VEGF (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor). Gemäß der Bewertung des G-BA besteht ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen. Für Cabozantinib zeigte sich in der METEOR-Studie gegenüber Everolimus ein deutlicher Überlebensvorteil von 4,9 Monaten (21,4 vs. 16,5 Monate) zum 2. Datenschnitt und von 4,3 Monaten (21,4 vs. 17,1 Monate) zum 3. Datenschnitt. Die Behandlung mit Cabozantinib ist mit mehr Nebenwirkungen verbunden, u. a. bei Diarrhoen (75 % versus 30 %) und dem Hand-Fuß-Syndrom (44 % versus 6 %). Bei den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUE) und Abbrüchen aufgrund UE zeigen sich keine statisch signifikanten Unterschiede. Die Daten zur Lebensqualität wurden mit einem nicht ausreihend validierten Instrument erhoben und waren daher nicht verwertbar. Für eine Behandlung mit Cabozantinib kommen ca. 1.200 bis 3.300 Patienten infrage, die Jahrestherapiekosten liegen bei etwa 96.000 Euro.

Palbociclib (Ibrance®) ist angezeigt zur Behandlung von Hormonrezeptor (HR)-positiven, humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2(HER2)-negativen lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebs:

-    in Kombination mit einem Aromatasehemmer

-    in Kombination mit Fulvestrant bei Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhielten

Der G-BA stellte fest, dass ein Zusatznutzen für alle vier betrachteten Patientengruppen nicht belegt ist.

Bei Palbociclib handelt es sich um den ersten Vertreter einer neuen Wirkstoffklasse, die bei metastasiertem Brustkrebs eingesetzt wird, einen Cdk4/6-Hemmer. Entsprechend des Menopausenstatus und der Therapielinie wurden vier verschiedene Patientengruppen gebildet. Für die Gruppe der postmenopausalen Patientinnen in der Erstlinie, lag die PALOMA 2-Studie vor, in der sich für Palbociclib plus Letrozol gegenüber Letrozol allein ein Vorteil beim progressionsfreien Überleben in der Größenordnung von 10,3 Monaten zeigte. Gleichzeitig zeigten sich jedoch deutlich mehr schwerwiegende und schwere Nebenwirkungen (CTCAE Grad 3 oder 4); Unterschiede bei der Lebensqualität, dem allgemeinen Gesundheitszustand und der Symptomatik zeigten sich nicht. Das Gesamtüberleben kann noch nicht beurteilt werden, da die finalen Ergebnisse ausstehen. Zwischenergebnisse zu diesem sekundären Endpunkt wurden vom pharmazeutischen Unternehmer nicht vorgelegt.

Für die Gruppe der prä-/perimenopausalen Frauen in Erstlinientherapie wurden keine Daten vorgelegt.

Für die Gruppen der prä-/perimenopausalen und der postmenopausalen Frauen mit Progression nach einer vorangegangenen endokrinen Therapie wurde die Studie Phase-III PALOMA 3 vorgelegt, in der Palbociclib plus Fulvestrant mit Fulvestrant alleine verglichen wurde. Ein wesentlicher Diskussionspunkt war die Anerkennung des gewählten Komparators Fulvestrant, da dieser zwar in der Versorgung angewendet, in dieser Therapiesituation jedoch streng genommen einen Off-Label-Use darstellt. Da sich die Fachgesellschaften übereinstimmend für die Auswertung der Studie ausgesprochen hatten, wurde diese nachbewertet und in die Entscheidung des G-BA einbezogen. Wiederum zeigte sich für Palbociclib als Add-on ein Vorteil beim progressionsfreien Überleben von 5,4 Monaten und demgegenüber Nachteile bei den schweren unerwünschten Nebenwirkungen vom CTCAE Grad 3 oder 4, hier mit einer Hazard Ratio von 6,19 und einem P-Wert von <0,001. Vorteile beim Gesamtüberleben, der Lebensqualität und der Symptomatik zeigten sich insgesamt nicht. Auch hier stehen finale Ergebnisse zum Gesamtüberleben noch aus. Es handelt sich bei diesem Beschluss des G-BA um eine Abwägungsentscheidung, die im Konsens getroffen wurde. Derzeit kann noch nicht beurteilt werden, inwieweit sich einerseits die negativen Effekte bei den Nebenwirkungen und andererseits das verlängerte progressionsfreie Überleben auf das Gesamtüberleben auswirken. Die Befristung des Beschlusses macht deutlich, dass die finalen Studienergebnisse als notwendig angesehen werden, um eine umfassende Bewertung von Palbociclib unter Vorlage aller dann vorliegenden Daten zu ermöglichen.

Patientenzahlen: Gesamtpopulation laut Anwendungsgebiet: 14.560 bis 70.550

Postmenopausale Patientinnen in Erstlinientherapie: ca. 7.180 – 34.790

Prä-/perimenopausale Patientinnen in Erstlinientherapie: ca. 1.190 – 5.760

Postmenopausale Patientinnen mit Progression: ca. 5.310 – 25.740 Patientinnen

Prä-/perimenopausale Patientinnen mit Progression: ca. 880 – 4.260 Patientinnen

Jahrestherapiekosten: 66 527,76 Euro

Olaratumab (Lartruvo®) ist in Kombination mit Doxorubicin zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Weichteilsarkom indiziert. Bei Olaratumab handelt es sich um eine Orphan Drug, der Zusatznutzen ist gesetzlich fixiert, der G-BA stellt nur dessen Ausmaß fest, der in diesem Fall als beträchtlich angesehen wurde. In der Zulassungsstudie zeigte Olaratumab plus Doxorubicin gegenüber Doxorubicin alleine einen Vorteil beim Gesamtüberleben von 11,8 Monaten. (Hazard Ratio 0,46, p=0,0003). Bei den Nebenwirkungen zeigten sich weder Vor- noch Nachteile. Daten zur Lebensqualität oder Symptomatik lagen nicht vor, daher erfolgte eine Befristung des Beschlusses mit der Auflage entsprechende Daten nachzuliefern.

Weitere Informationen, auch zu den Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung, sind den beigefügten Beschlüssen zu entnehmen. Zusätzliche Dokumente, insbesondere die Tragenden Gründe und die vorausgegangenen IQWiG-Berichte, können auf der Internetseite des G-BA (http://www.g-ba.de/informationen/nutzenbewertung/) abgerufen werden.