Opicapon (Ongentys®) wird angewendet als Zusatztherapie zu Levodopa/DOPA-Decarboxylase-Hemmern (DDCI) bei erwachsenen Patienten mit Morbus Parkinson mit motorischen „End-of-dose“-Fluktuationen, bei denen unter diesen Kombinationen keine Stabilisierung erreicht werden kann. Die Nutzenbewertung ergab, dass kein Hinweis auf einen Zusatznutzen vorliegt. Bei Opicapon handelt es sich um einen COMT-Hemmer. In der Zulassungsstudie wurde der Wirkstoff mit einem ebensolchen (Entacapon) verglichen. In der 12-wöchigen Studie zeigten sich keine Unterschiede bei der Mortalität und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Nur in einem Endpunkt der Morbidität, dem unspezifischen Gesundheitszustand (PGI-C) zeigte sich ein statistisch signifikanter Vorteil. Hier war die Auswertungsmethodik und die Relevanz der Verbesserung fraglich, zudem spiegelte sich dieser Endpunkt in keiner anderen Kategorie wider. Die Patientenzahlen: liegen bei ca. 45.200 – 61.100, die Jahrestherapiekosten betragen ca. 2.100 Euro.

Ceritinib (Zykadia®) wird angewendet bei erwachsenen Patienten zur Behandlung des fortgeschrittenen, Anaplastische-Lymphomkinase(ALK)-positiven (NSCLC), die mit Crizotinib vorbehandelt wurden. Für die Gruppe der Patienten, für die eine Behandlung mit Docetaxel oder Pemetrexed infrage kommt, liegt ein beträchtlicher Zusatznutzen vor. Zwar zeigte sich in der vorgelegten Studie beim Gesamtüberleben kein Unterschied zu Docetaxel bzw. Pemetrexed und in den Endpunkten Appetitverlust, Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen sogar ein Nachteil. Bei den für das fortgeschrittene Lungenkarzinom charakteristischen und für die Patienten bedeutsamen Symptomen Husten und Schmerzen zeigte sich jedoch eine deutliche Verbesserung gegenüber der Chemotherapie. Auch bei der Lebensqualität zeigte sich in den Endpunkten körperliche Funktion, Rollenfunktion sowie soziale Funktion statistisch signifikante Vorteile. Insgesamt überwogen eindeutig die positiven Effekte von Ceritinib. Für diejenigen Patienten, für die eine Behandlung mit Docetaxel oder Pemetrexed nicht infrage kommt lagen keine Daten vor, die eine Nutzenbewertung ermöglichten, ein Zusatznutzen konnte somit für diese Gruppe nicht belegt werden. Die Patientenzahlen liegen in der ersten Gruppe bei etwa 100 ‒ 450, in der zweiten Gruppe bei etwa 20 – 110, die Jahrestherapiekosten bei ca. 62.000 Euro.

Idelalisib (Zydelig®) wurde bewertet in Kombination mit Rituximab zur Behandlung von Patienten mit CLL als Erstlinientherapie bei Vorliegen einer 17p-Deletion oder einer TP53-Mutation bei Patienten, für die keine anderen Therapien geeignet sind. Für diese Patienten besteht ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen. Es handelt sich hierbei um ein neu formuliertes Anwendungsgebiet. Zwischenzeitlich hatte die EMA die Zulassung für die Erstlinientherapie mit Idelalisib bei Patienten mit diesen speziellen Mutationen wegen der Gefahr von schweren Infektionen neu bewertet, nunmehr besteht die Zulassung nur noch für Patienten, für die keine andere Therapie geeignet ist. Die Daten der vorgelegten Studie im Vergleich zu einer Monotherapie mit Rituximab wurden bereits im ersten Verfahren zu Idelalisib bewertet, als die Einschränkung noch nicht bestand. Bereits hier war eine Übertragung der Daten auf die Erstlinie erfolgt, obwohl in die vorgelegte Studie ausschließlich vorbehandelte Patienten eingeschlossen waren. Da die Patienten mit Mutationen jedoch sehr schlecht auf eine Chemotherapie ansprechen, erschien die Übertragung hier gerechtfertigt, der Zusatznutzen ist vorhanden, kann jedoch aus methodischen Gründen nicht quantifiziert werden.

Weiterhin wurde eine Nutzenbewertung durchgeführt zu Idelalisib in Kombination mit Ofatumumab zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben, oder als Erstlinientherapie bei Vorliegen einer 17p-Deletion oder einer TP53-Mutation bei Patienten, für die keine anderen Therapien geeignet sind. Für die Kombination von Idelalisib mit Ofatumumab konnte kein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (eine patientenindividuelle, optimierte Chemotherapie nach Maßgabe des Arztes bevorzugt in Kombination mit Rituximab) nachgewiesen werden. Der pharmazeutische Unternehmer legte keine entsprechenden Daten vor. Ein Zusatznutzen ist dementsprechend für alle Patientengruppen für die neue Kombination nicht belegt.

Die Patientenzahlen betragen:

•    bei Patienten mit rezidivierender/refraktärer CLL, für die eine Chemotherapie angezeigt ist, ca. 1 500 bis 5 600,

•    bei Patienten mit rezidivierender/ refraktärer CLL, für die eine Chemotherapie nicht angezeigt ist: ca. 500 bis 1 900,

•    in der Erstlinientherapie bei Vorliegen einer 17p-Deletion oder einer TP53-Mutation bei Patienten, für die keine anderen Therapien geeignet sind, ca. 10 bis 30 Patienten.

Die Jahrestherapiekosten liegen bei etwa 56.000 Euro.

Lenvatinib (Kisplyx®) ist indiziert in Kombination mit Everolimus zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (renal cell carcinoma, RCC) nach einer vorhergehenden, gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) gerichteten Behandlung. Gemäß Bewertung des G-BA liegt ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen vor. In der Zulassungsstudie zeigte Lenvatinib in Kombination mit Everolimus im Vergleich zu Everolimus alleine einen beträchtlichen Vorteil beim Gesamtüberleben, d. h. eine absolute Differenz von 10,1 Monaten. Bei den Nebenwirkungen zeigten sich jedoch deutliche Nachteile bei den Diarrhoen, bei Hypertonien und bei Blutungen. Die Lebensqualität wurde nicht untersucht. Wegen der geringen Patientenzahlen (ca. 50 in beiden Studienarmen) wurde die Aussagesicherheit zudem als gering eingestuft. Der Beschluss wurde daher befristet mit der Auflage weitere Daten zu generieren. Die Patientenzahlen betragen etwa 1.200 bis 3.300, die Jahrestherapiekosten ca. 114.000 Euro.

Crizotinib (Xalkori®) wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung des ROS1-positiven, fortgeschrittenen NSCLC. Ein Zusatznutzen für Crizotinib ist beim Vorliegen dieser Mutation nicht belegt. Für Crizotinib liegen bereits Nutzenbewertungen für das ALK-positive NSCLC in der Erst- und Zweitlinie vor, die einen beträchtlichen Zusatznutzen attestieren. Für das weitaus seltenere ROS1-positive NSCLC liegen keine randomisierten kontrollierten Studien mit Patienten mit einem ROS1-positiven fortgeschrittenen NSCLC vor, sondern lediglich einarmige Studien. Mit diesen Daten konnte weder ein direkter noch ein indirekter Vergleich von Crizotinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie durchgeführt werden. Der pharmazeutische Unternehmer argumentierte mit der Ähnlichkeit der beiden Mutationen. Hierzu wurden zwei Studien herangezogen. Diese Daten waren jedoch unvollständig, da über Alter und Geschlecht hinausgehende Angaben nur unvollständig erhoben wurden. Damit war eine valide Aussage zur Ähnlichkeit von ROS1-positiven und ALK-positiven Mutationen und der Übertragbarkeit von Therapieergebnissen von Patienten mit ALK-positivem NSCLC auf Patienten mit ROS1-positivem NSCLC nicht möglich. Im Stellungnahmeverfahren waren sich die Experten einig, dass Crizotinib eine relevante Therapieoption darstellt, dies gelte insbesondere aufgrund des nachgewiesenen Ansprechens der Patienten mit der ROS1-Mutation und den bekannten Nebenwirkungen einer platinbasierten Chemotherapie in der Erstlinie. Um diesem Umstand Rechnung zu tragen, sollte aus Sicht von DKG und KBV ein entsprechender Text im Abschnitt „Qualitätsgesicherte Anwendung“ aufgenommen werden. Vor dem Hintergrund einer aktuellen Entscheidung des LSG Berlin-Brandenburg zu einem Schiedsspruch der AMNOG-Schiedsstelle in dem die „Mischpreisbildung“ als rechtswidrig befunden wurde, wenn zugleich Patientengruppen mit und ohne Zusatznutzen vorliegen, erschien dies besonders relevant. Im Rahmen der Plenumssitzung wurde eine Formulierung zwischen den Bänken geeint, die ins Fazit in die Tragenden Gründe aufgenommen wurde. Die Patientenzahlen betragen ca. 80 – 500, die Jahrestherapiekosten etwa 74.000 Euro.

Ibrutinib (Imbruvica®) als Einzelsubstanz oder in Kombination mit Bendamustin und Rituximab (BR) ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit CLL, die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben. Für die Gruppe der Patienten mit mindestens zwei Vortherapien, für die Bendamustin in Kombination mit Rituximab die geeignete Therapie darstellt, besteht ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen. Für diese legte der pharmazeutische Unternehmer die Ergebnisse der Zulassungsstudie HELIOS vor. Hier wurde die Kombination von Ibrutinib, Bendamustin und Rituximab gegenüber Bendamustin in Kombination mit Rituximab untersucht. In der für die Bewertung herangezogenen Teilpopulation lag beim Gesamtüberleben ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten der Dreifachkombination vor (HR: 0,43, p = 0,022). Bei der Morbidität und den Nebenwirkungen zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschiede. In der Endpunktkategorie Lebensqualität lag ein positives Ergebnis hinsichtlich der sozialen Funktion vor. Für die Gruppe der Patienten mit einer Vortherapie oder diejenigen Patienten für die eine andere Therapie als Bendamustin in Kombination mit Rituximab die geeignete Therapie darstellt, lagen keine Daten vor, der Zusatznutzen wurde somit nicht belegt. Insgesamt kommen ca. 1.500 bis 5.600 Patienten für eine Behandlung infrage, die Jahrestherapiekosten liegen bei ca. 82.000 Euro.

Weitere Informationen, auch zu den Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung, sind den beigefügten Beschlüssen zu entnehmen (Anlagen). Zusätzliche Dokumente, insbesondere die Tragenden Gründe und die vorausgegangenen IQWiG-Berichte, können auf der Internetseite des G-BA (http://www.g-ba.de/informationen/nutzenbewertung/) abgerufen werden.