Albutrepenonacog alfa (Idelvio®) ist zugelassen zur Therapie und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie B (kongenitaler Faktor-IX-Mangel). Nach Beschluss des G-BA liegt ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen vor. Albutrepenonacog alfa ist als Orphan Drug zugelassen, der Zusatznutzen gilt demnach als belegt, der G-BA legt nur dessen Ausmaß fest. Die für die Nutzenbewertung eingereichten Studien waren einarmig bzw. verglichen verschiedene Therapieregime von Albutrepenonacog alfa. Ein direkter Vergleich gegenüber einem dem derzeitigen Behandlungsstandard entsprechenden Wirkstoff zur Behandlung der Hämophilie B erfolgte nicht. Eine reduzierte Injektionsfrequenz könnte möglicherweise einen Vorteil darstellen. Die Ergebnisse der Untersuchung zur Lebensqualität ließen jedoch keine eindeutigen Schlüsse dazu zu. Die Patientenzahlen betragen ca. 580 – 660, die Jahrestherapiekosten je nach Alter und Therapieregime ca. 128.000 bis 723.000 Euro. (Anlage 1)

Daratumumab (Darzalex®) ist indiziert als Monotherapie für die Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom, die bereits mit einem Proteasom-Inhibitor und einem Immunmodulator behandelt wurden, und die während der letzten Therapie eine Krankheitsprogression zeigten. Der G-BA stellte fest, dass ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen vorliegt. Daratumumab ist als Orphan Drug zugelassen, der Zusatznutzen ist gesetzlich fixiert, der G-BA legt nur das Ausmaß fest. Für die Nutzenbewertung wurden nicht randomisierte, nicht kontrollierte Phase-I/II-Studien vorgelegt, die grundsätzlich mit einem hohen Verzerrungspotential behaftet sind. Indirekte Vergleiche zu Studien mit anderen im Anwendungsgebiet zugelassenen Wirkstoffen konnten nicht herangezogen werden, da es relevante Unterschiede zwischen den eingeschlossenen Patientenpopulationen gab die sich auf u. a. auf ECOG-Status, Myelomtyp, Art und Anzahl bisheriger Therapielinien und Refraktärität gegenüber vorangegangenen Therapielinien bezogen. Die Patientenzahlen liegen bei ca. 2.300, die Jahrestherapiekosten bei ca. 202.000 Euro. (Anlage 2)

Migalastat (Galafold®) ist für die Dauerbehandlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab einem Alter von 16 Jahren und älter mit gesicherter Morbus Fabry-Diagnose (α-Galaktosidase A-Mangel) indiziert, die eine auf die Behandlung ansprechende Mutation aufweisen. Für Migalastat stellte der G-BA das Vorliegen eines nicht quantifizierbaren Zusatznutzens fest. Es liegt eine Zulassung als Orphan Drug vor, der Zusatznutzen gilt demnach als belegt, der G-BA bestimmt nur das Ausmaß. Seit einigen Jahren besteht die Standardtherapie des Morbus Fabry in der Substitution des Enzyms per Infusion. Bei Migalastat handelt es sich um einen oral applizierten Wirkstoff, dessen Wirkmechanismus die richtige Faltung des Enzyms darstellt. In einer der beiden vorgelegten Studien wurde Migalastat mit der Standardtherapie verglichen. Hier zeigten sich keine signifikanten Unterschiede bei den Daten zu Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen. Auch bei der Nierenfunktion gemessen anhand der GFR zeigte sich kein Unterschied. Ein möglicher Vorteil durch die orale Verabreichung spiegelte sich nicht konsistent in den Ergebnissen zur Lebensqualität wider. Ca. 20 bis 490 Patienten kommen für eine Behandlung infrage, die Jahrestherapiekosten liegen bei ca. 273.000 Euro. (Anlage 3)

Ataluren (Translarna®) ist angezeigt zur Behandlung der Duchenne-Muskeldystrophie infolge einer Nonsense-Mutation im Dystrophin-Gen bei gehfähigen Patienten im Alter ab 5 Jahren. Gemäß Beschluss des G-BA liegt ein geringer Zusatznutzen vor. Ataluren ist als Orphan Drug zugelassen, der Zusatznutzen gilt demnach als belegt, der G-BA legt nur das Ausmaß fest. Zu Ataluren wurde bereits im Mai 2015 ein Beschluss getroffen, hier wurde ein geringer Zusatznutzen festgestellt. Eine Befristung erfolgte, da durch die EMA eine Zulassung unter „besonderen Bedingungen“ erfolgt war und die Daten einer noch laufenden Phase-III-Studie vorgelegt werden sollten. In der nach Ablauf der Befristung vorgelegten Studie wurden geringe Verbesserungen in einigen Endpunkten gezeigt, die die Mobilität abbilden. Teilweise konnten diese Verbesserungen nur in Subgruppen beobachtet werden. Die Patientenzahlen liegen bei ca. 30 bis 40 Patienten. Jahrestherapiekosten können aktuell nicht angegeben werden. Ataluren befindet sich derzeit nicht auf dem Markt, da nach dem vorherigen Verfahren ein Opt-out erfolgt ist. (Anlage 4)

Elotuzumab (Empliciti®) ist in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason zur Behandlung des Multiplen Myeloms bei Erwachsenen indiziert, welche mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben. Nach Beschluss des G-BA besteht ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen. Zur Nutzenbewertung wurde die ELOQUENT-Studie vorgelegt in der die Kombination von Elotuzumab, Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason mit Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason verglichen wurde. Es zeigte sich ein Mortalitätsvorteil von 4,1 Monaten (43,7 vs. 39,6 Monate, HR = 0,77), bei der Symptomatik und der Lebensqualität zeigten sich keine signifikanten Unterschiede. Nachteile zeigten sich bei den schweren Nebenwirkungen. Zur Diskussion stand die Akzeptanz des Vergleichsarms der Studie, da Lenalidomid gemäß Fachinformation nur mit hoch dosiertem Dexamethason gegeben wird. Im Stellungnahmeverfahren waren sich alle Experten einig, dass die niedrige Dosierung dem Versorgungsstandard in Deutschland entspricht und mit weniger Nebenwirkungen behaftet ist. Die niedrige Dosis wurde schließlich vom G-BA als Komparator akzeptiert. Die Patientenzahlen liegen bei ca. 4.700 – 7.000, die Jahrestherapiekosten bei etwa 113.000 Euro (1. Jahr) bzw. 98.000 Euro (ab 2. Jahr). (Anlage 5)

Eribulin (Halaven®) wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem Liposarkom, die wegen einer fortgeschrittenen oder metastasierten Tumorerkrankung eine Vorbehandlung mit einer Anthrazyklin enthaltenden Therapie (sofern sie geeignet war) erhalten haben. Nach der Bewertung des G-BA liegt ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen für die Patientengruppe vor, für die Dacarbazin eine geeignete Therapieoption darstellt, für die Patienten, für die andere Therapieoptionen in Frage kommen, ist ein Zusatznutzen nicht belegt. Im Vergleich zu einer Dacarbazin-Monotherapie zeigte sich ein deutlicher Vorteil beim Gesamtüberleben von 7,2 Monaten (15,6 vs. 8,4 Monate, HR = 0,51) sowie Vorteile bei der Symptomatik und der Lebensqualität. Auch hier stellte der Vergleichsarm einen Diskussionspunkt dar, da Dacarbazin laut Fachinformation mit einem Anthrazyklin kombiniert werden soll. Patienten im fortgeschrittenen Krankheitsstadium sind im Regelfall bereits mit Anthrazyklinen vorbehandelt, daher kommen diese als Kombipartner vor dem Hintergrund der kumulativen Höchstdosis nicht mehr in Frage und sind nach Aussage der Stellungnehmer für die ausreichende Wirksamkeit von Dacarbazin auch nicht notwendig. Die Aufteilung der Patienten in zwei Gruppen trägt der Tatsache Rechnung, dass es für bestimmte Patienten auch Behandlungsalternativen gegeben hätte. Für eine Behandlung kommen ca. 30 bis 150 Patienten in Frage, die Jahrestherapiekostenliegen bei ca. 39.000 Euro. (Anlage 6)

Selexipag (Uptravi®) ist indiziert für die Langzeitbehandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) bei erwachsenen Patienten der WHO-Funktionsklasse (WHO-FC) II bis III entweder als Kombinationstherapie bei Patienten, deren Erkrankung mit einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA) und/oder einem Phosphodiesterase-5(PDE-5)-Inhibitor unzureichend kontrolliert ist oder als Monotherapie bei Patienten, die für diese Therapien nicht infrage kommen. Gemäß der Bewertung des G-BA ist ein Zusatznutzen nicht belegt. Vom G-BA wurde eine patientenindividuell optimierte medikamentöse Therapie nach Maßgabe des Arztes als zweckmäßige Vergleichstherapie festgelegt, um das Anwendungsgebiet abzubilden. Infrage käme beispielsweise je nach Krankheitsstadium eine zusätzliche Therapie mit inhalativem Iloprost oder ggf. die Kombination mit einem weiteren Wirkstoff. Vorgelegt wurde eine placebokontrollierte Studie, bei der Selexipag im Verumarm zusätzlich zur Weiterführung einer bereits bestehenden (stabilen) Therapie gegeben wurde. Eine Optimierung der Therapie im Kontrollarm war nicht vorgesehen. Die Patientenzahlen liegen bei ca. 580 bis 7.850 Patienten, die Jahrestherapiekosten bei etwa 61.000 Euro. (Anlage 7)

Erneute Nutzenbewertung der Gliptine:

Bei den Gliptinen handelt es sich um die einzige Wirkstoffgruppe, die im Rahmen des Bestandsmarktaufrufs der Nutzenbewertung nach § 35a unterzogen wurde. Sitagliptin und Saxagliptin sowie die jeweiligen Kombipräparate mit Metformin erhielten im Rahmen dieser Bewertung in 2013 jeweils einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen für die Kombinationstherapie mit Metformin wegen der Verringerung symptomatischer Hyperglykämien im Vergleich zu Sulfonylharnstoffen. Alle vier Beschlüsse wurden befristet mit der Auflage, Langzeitdaten aus bereits laufenden Studien zur kardiovaskulären Sicherheit nachzuliefern.

Sitagliptin (Januvia®/Xelevia®) ist als Mono- oder Kombinationstherapie bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus indiziert zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle. Bei der erneuten Nutzenbewertung stellte der G-BA einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen für Sitagliptin in Kombination mit Metformin fest, wenn Diät und Bewegung plus eine Metformin-Monotherapie den Blutzucker nicht ausreichend senken. Für alle weiteren Therapiesituationen ist ein Zusatznutzen nicht belegt. Eingereicht wurde die Langzeitstudie TECOS. Diese zeigte für Sitagliptin zusätzlich zu einer bereits bestehenden antidiabetischen Therapie keine Erhöhung der Rate an kardiovaskulären Ereignissen und der Gesamtmortalität, allerdings auch keine Vorteile. Nachteile bei Retinopathien und Vorteile bei Krankenhausaufnahmen wegen Hyperglykämien konnten nicht sicher beurteilt werden. Der in der Erstbewertung festgestellte Zusatznutzen der Kombinationstherapie mit Metformin konnte jedoch erneut festgestellt werden, dieser wurde auch durch die zusätzlich eingereichten Daten aus der Studie HARMONY 3 gestützt. Der Beschluss wurde nochmals befristet, damit aussagekräftige Langzeitdaten zu Hypoglykämien noch vorgelegt werden. Die Patientenzahlen liegen insgesamt bei ca. 1,5 – 1,7 Mio., die Jahrestherapiekosten bei ca. 565 Euro. (Anlage 8)

Für die fixe Kombination aus Sitagliptin/Metformin (Janumet®) ist ein Zusatznutzen für keine der drei Patientengruppen belegt. Für die Kombination Sitagliptin/Metformin galt die gleiche Befristungsauflage wie für die Monosubstanz. Eingereicht wurde die TECOS-Studie, die den Zusatz von Sitagliptin zur Standardtherapie untersucht. Eine gesonderte Auswertung für die Dosierung, die der des Kombinationspräparats entspricht, erfolgte nicht und aus den Unterlagen geht auch nicht eindeutig hervor, wie hoch der Anteil der Patienten in der Studie war, die eine Metformindosis entsprechend der Zulassung von mindestens 1700 mg/Tag erhalten haben. Somit gilt die Auflage als nicht erfüllt und es konnte kein Zusatznutzen festgestellt werden. Die Patientenzahlen liegen bei etwa 790.000 bis 810.000 die Jahrestherapiekosten bei ca. 656 Euro. (Anlage 9)

Saxagliptin (Onglyza®) ist bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus in Mono- oder Kombinationstherapie zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle indiziert. Der G-BA stellte für keine der betrachteten Patientengruppen einen Zusatznutzen fest. Der pharmazeutische Unternehmer legte die Langzeitstudie SAVOR-TIMI 53 vor. Diese zeigte bei der Gesamtmortalität sowie bei den kardiovaskulären Ereignissen keine statistisch signifikanten Unterschiede für Saxagliptin zusätzlich zu einer antidiabetischen und kardiovaskulären Therapie. Allerdings kam es zu statistisch signifikant mehr Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz. Auch bei den symptomatischen Hypoglykämien kam es zu einem signifikanten Unterschied zuungunsten des Saxagliptin-Arms. Damit wurde der Zusatznutzen aus der Erstbewertung, der in einer Verringerung der Hypoglykämierate lag, nicht gestützt. Die Patientenzahlen liegen bei ca. 1,5 bis 1,7 Mio die Jahrestherapiekosten bei etwa 540 bis 600 Euro. (Anlage 10)

Für die Fixkombination Saxagliptin/Metformin (Komboglyze®) lagen aus der Studie SAVOR-TIMI 53 keine auswertbaren Daten vor, dementsprechend können keine Aussagen aus der Studie abgeleitet werden, die die Fragestellungen der Befristung adressieren, ein Zusatznutzen ist daher nicht belegt. Die Patientenzahlen liegen bei ca. 730.000 bis 750.000, die Jahrestherapiekosten betragen etwa 507 Euro. (Anlage 11)

Nivolumab (Opdivo®) ist als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab bei Erwachsenen für die Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms indiziert. Der aktuelle Beschluss bezieht sich auf die Kombinationstherapie mit Ipilimumab. Für diese Kombination liegt laut Beschluss des G-BA für keine der betrachteten Patientengruppen ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen vor. Für nicht vorbehandelte Patienten mit einem BRAF-V600-wildtyp Tumor wurde ein Vergleich von zwei Studienarmen einer dreiarmigen Studie vorgelegt, in der die jeweilige Monotherapie mit Nivolumab und Ipilimumab mit der Kombinationstherapie aus den beiden Wirkstoffen verglichen wurde. Das Dossier enthielt jedoch nur den Vergleich zu Ipilimumab, weil Ipilimumab die ursprünglich festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie (zVT) war. Im Anwendungsgebiet des metastasierten Melanoms hat sich der medizinische Fortschritt jedoch so schnell fortentwickelt, dass Ipilimumab der Behandlungsrealität nicht mehr entspricht und im Beschluss als zVT Nivolumab (Monotherapie) oder Pembrolizumab festgelegt wurde. Die Befristung sieht vor, dass Mitte nächsten Jahres ein neues Dossier mit den Daten des anderen Studienarms einzureichen ist. Als Konsequenz aus der neuen Einschätzung von Ipilimumab wurde gleichzeitig der Beschluss zur Nivolumab- Monotherapie vom Januar 2016 entfristet, der die Auflage enthielt, Daten im Vergleich zu Ipilimumab-Monotherapie vorzulegen. Für eine Behandlung mit der Kombination kommen ca. 2.500 bis 4.500 Patienten infrage die Jahrestherapiekosten betragen ca. 155.000 Euro. (Anlage 12)

Crizotinib (Xalkori®) wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung des vorbehandelten Anaplastische-Lymphom-Kinase (ALK)-positiven, fortgeschrittenen nicht kleinzelligen Bronchialkarzinoms. Für Patienten, für die eine Chemotherapie geeignet ist besteht ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen, für Patienten, die nicht für eine Chemotherapie geeignet sind, wurden keine Studien vorgelegt, ein Zusatznutzen ist demnach für diese nicht belegt. Crizotinib wurde bereits im Mai 2013 bewertet. Die Befristung erfolgte u. a. weil es sich um eine Zulassung unter „besonderen Bedingungen“ handelte, Auflage war die Vorlage der finalen Daten aus der Studie PROFILE, in der Crizotinib mit einer Chemotherapie (Docetaxel oder Pemetrexed) verglichen wurde. Die nunmehr vorgelegten Daten waren jedoch nicht interpretierbar, da das „Crossover“ vom Kontrollarm in den Verum-Arm von 62 % im 1. Datenschnitt auf 87 % im 2. Datenschnitt gestiegen war. Der Beschluss beruht daher auf den identischen Daten wie der Erstbeschluss. Diese hatten für Patienten, für die eine Chemotherapie geeignet ist keinen Vorteil bei der Gesamtmortalität (HR: 1,02, p= 0,539) gezeigt, was möglicherweise auch auf einer Verzerrung durch die Therapiewechsler beruht. Es zeigte sich jedoch eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität sowie eine Verringerung von krankheitsbedingten Symptomen. Die Patientenzahlen liegen bei insgesamt bei ca. 480, davon 340 für die eine Chemotherapie geeignet ist, die Jahrestherapiekosten bei etwa 74.000 Euro. (Anlage 13)

Obinutuzumab (Gazyvaro®) in Kombination mit Bendamustin, gefolgt von einer Obinutuzumab Erhaltungstherapie, wird angewendet bei Patienten mit follikulärem Lymphom (FL), die auf eine Behandlung mit Rituximab oder einem Rituximab-haltigen Regime nicht angesprochen haben oder während bzw. bis zu 6 Monate nach der Behandlung progredient wurden. Gemäß Beschluss des G-BA liegt ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen vor. Es handelt sich um ein Orphan Drug, d. h. der Zusatznutzen ist gesetzlich fixiert, der G-BA setzt nur das Ausmaß fest. Basis der Bewertung war die Studie GADOLIN, in der Obinutuzumab + Bendamustin mit Bendamustin alleine vergleichen wurde. Es zeigte sich ein Überlebensvorteil mit einer Hazard-Ratio von 0,62 (p = 0,038). Der Median wurde in beiden Studienarmen nicht erreicht. Der Vorteil beim PFS betrug 15,4 Monate, beim Gesundheitszustand zeigte sich nur zu einem Zeitpunkt ein Vorteil. Bei der Lebensqualität zeigten sich keine signifikanten Unterschiede, ebenso bei den Nebenwirkungen. Die der Nutzenbewertung zugrunde liegenden Daten basieren auf einer geringen Anzahl an Ereignissen. Vor dem Hintergrund des langjährigen Verlaufs der Erkrankung bestehen Unsicherheiten bei der Interpretation der Daten, der Zusatznutzen ist daher in seinem Ausmaß nicht quantifizierbar. Die Patientenzahlen liegen bei etwa 790 bis 940 die Jahrestherapiekosten bei 41.000 Euro im 1. Jahr, 23.000 Euro im 2. Jahr und 11.000 Euro im 3. Jahr. (Anlage 14)

Ibrutinib (Imbruvica®) als Einzelsubstanz ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL).

(Über den Zusatznutzen Ibrutinib für nicht-vorbehandelte Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie, die eine 17p-Deletion oder TP53-Mutation aufweisen sowie für Patienten mit CLL, die bereits eine Vorbehandlung erhalten haben, hat der G-BA bereits mit Beschluss vom 21. Juli 2016 entschieden.) Der G-BA sah einen Zusatznutzen für keine der betrachteten Patientengruppen als belegt an. Für die Nutzenbewertung wurden die Patienten entsprechend ihrer Eignung für eine bestimmte zweckmäßige Vergleichstherapie (zVT) unterteilt. Die vorgelegten Daten bzw. indirekten Vergleiche waren nicht geeignet, einen Zusatznutzen ableiten zu können. Die Patientenzahlen liegen insgesamt bei ca. 2.840, die Jahrestherapiekosten bei etwa 84.000 Euro. (Anlage 15)

Talimogen laherparepvec (Imlygic®) ist indiziert zur Behandlung von Erwachsenen mit nicht resezierbarem, lokal oder entfernt metastasiertem Melanom (Stadium IIIB, IIIC und IVM1a) ohne Knochen-, Hirn-, Lungen- oder andere viszerale Beteiligung. Gemäß Beschluss des G-BA ist ein Zusatznutzen für keine der betrachteten Patientengruppen belegt. Die Patienten wurden für die Nutzenbewertung nach dem Tumormutationsstatus und dem Vorliegen einer Vortherapie unterteilt, um eine dem allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse entsprechende zweckmäßige Vergleichstherapie festzulegen. Das Dossier enthält die Ergebnisse der randomisierten, offenen Zulassungsstudie OPTiM, die die intraläsionale Behandlung mit Talimogen laherparepvec im Vergleich zu subkutan angewendetem Granulozyten-Makrophagen-koloniestimulierender Faktor (GM-CSF) untersucht. Diese Daten ermöglichen keine Bewertung zum Zusatznutzen von Talimogen laherparepvec beim metastasierten Melanom. Die Patientenzahlen liegen bei ca. 375 bis 670, die Jahrestherapiekosten bei etwa 72.000 bis 290.000 Euro. (Anlage 16)

Eftrenonacog alfa (Alprolix®) ist zur Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie B (angeborener Faktor-IX-Mangel) angezeigt. Der G-BA stellt das Vorliegen eines nicht quantifizierbaren Zusatznutzens fest. Bei Eftrenonacog alfa handelt es sich um ein Orphan Drug, d. h. der Zusatznutzen ist gesetzlich fixiert, der G-BA setzt nur dessen Ausmaß fest. Zur Nutzenbewertung wurden Studien vorgelegt, die verschiedene Dosierungsregime von Eftrenonacog alfa vergleichen. Vergleiche mit einer Therapie, die dem derzeitigen Behandlungsstandrad entspricht wurden nicht durchgeführt. Das Präparat soll zu einer reduzierten Behandlungsfrequenz führen, hierdurch mögliche Vorteile zeigten sich nicht konsistent in den Ergebnissen zur Lebensqualität. Für eine Behandlung kommen ca. 580 – 660 Patienten infrage, die Jahrestherapiekosten betragen je nach Körpergewicht, Lebensalter und Dosierungsschema ca. 100.000 bis 800.000 Euro. (Anlage 17)

Weitere Informationen, auch zu den Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung, sind den beigefügten Beschlüssen zu entnehmen (Anlagen). Zusätzliche Dokumente, insbesondere die Tragenden Gründe und die vorausgegangenen IQWiG-Berichte, können auf der Internetseite des G-BA (http://www.g-ba.de/informationen/nutzenbewertung/) abgerufen werden.

Wir bitten Sie, die Ihnen angeschlossenen Krankenhäuser zu informieren.