Bei der erneuten Bewertung des Antidiabetikums Empagliflozin (Jardiance®) hat der G-BA einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen für bestimmte Subgruppen von Patienten mit manifesten kardiovaskulären Erkrankungen sowie einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen für die Zweifachkombination mit Metformin festgestellt. Empagliflozin ist ein SGLT2-Hemmer und in Mono- oder Kombinationstherapie bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle angezeigt. Bereits im Februar 2015 wurde ein Beschluss zur Nutzenbewertung getroffen, der G-BA sah zu diesem Zeitpunkt den Zusatznutzen als nicht belegt an. Der pharmazeutische Unternehmer legte nun neues wissenschaftliches Erkenntnismaterial vor, u. a. die Ergebnisse der EMPA-REG-Studie. Diese untersucht Empagliflozin als zusätzlich gegebenes Antidiabetikum bei Patienten mit manifesten kardiovaskulären Erkrankungen. Hier zeigte sich eine signifikante Senkung der Gesamtmortalität (Hazard-Ratio 0,68) und der kardiovaskulären Mortalität (Hazard-Ratio 0,62). Das IQWiG hatte in seiner Bewertung die Studie wegen methodischer Mängel nicht anerkannt, u. a. weil es die antidiabetische und antihypertensive Behandlung im Vergleichsarm als unzureichend ansah und weil die Effekte der multinationalen Studie in Europa weniger deutlich waren als in Lateinamerika. Der G-BA zog die Studie zur Bewertung heran, sah jedoch aufgrund dieser Unsicherheiten nur Anhaltspunkte. Die genaue Aufteilung der Gruppen ist dem Beschluss zu entnehmen. Für eine Behandlung mit Empagliflozin kommen insgesamt ca. 1.250.000 bis 1.450.000 Patienten in Frage, die Jahrestherapiekosten liegen bei etwa 400 Euro.

Empagliflozin/Metformin (Synjardy®) ist bei Erwachsenen ab 18 Jahren mit Typ-2-Diabetes mellitus zusätzlich zu Diät und Bewegung zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle angezeigt. Ein Zusatznutzen der Fixkombination ist für keine der betrachteten Patientengruppen belegt. Die Nutzenbewertung für die Fixkombination aus Empagliflozin wurde parallel mit der Einzelsubstanz nochmals bewertet. Der pharmazeutische Unternehmer legte hierzu die gleichen Unterlagen vor wie für die Einzelsubstanz. Allerdings lassen sich die Erkenntnisse aus den Studien nicht in analoger Weise auf die Fixkombination übertragen, die relevante Teilpopulation wurde nicht separat ausgewertet. Somit fehlten aussagekräftige Auswertungen die den Zusatznutzen der Fixkombination belegen.

Ramucirumab (Cyramza®) ist in Kombination mit Docetaxel indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom mit Tumorprogress nach platinhaltiger Chemotherapie. Ein Zusatznutzen für das neue Anwendungsgebiet ist nicht belegt.

Vorgelegt wurden die Ergebnisse einer doppelblinden, multizentrischen Phase-III-Studie, in der die Kombination Ramucirumab/Docetaxel (628 Patienten) mit Placebo/Docetaxel (625 Patienten) bei Patienten mit einem metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) im Krankheitsstadium IV verglichen wurde. Die Patienten mussten zum Zeitpunkt der Randomisierung einen ECOG-Status von 0 oder 1 haben. Ausgeschlossen wurden u. a. Patienten mit einem relevanten Risiko für das Auftreten von Blutungen. Beim Gesamtüberleben zeigte sich ein statistisch signifikanter Überlebensvorteil für die Gesamtpopulation in der Größenordnung von 1,38 Monaten (10,51 Monate vs. 9,13 Monate). Es lag eine Effektmodifikation für das Alter vor. Der positive Effekt zeigte sich nur bei Patienten unter 65 Jahren, bei den über 65-Jährigen hatte Ramucirumab keinen signifikanten Einfluss auf die Überlebenszeit (Hazard-Ratio 1,10, p=0,393). Bei der Symptomatik gab es keine Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen, bei den Nebenwirkungen ergaben sich bei Patienten über 65 Jahren negative Effekte bei den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUE). In der Gesamtpopulation zeigten sich negative Effekte bei den Therapieabbrüchen, den spezifischen unerwünschten Ereignissen (Stomatitis, febrile Neutropenien, Blutungen/Hämorrhagien). Vor dem Hintergrund der Effektmodifikation durch das Alter ist besonders zu beachten, dass der Altersmedian der Studienteilnehmer bei 62 Jahren lag, das mittlere Erkrankungsalter beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom in Deutschland jedoch zwischen 69 und 70 Jahren liegt.

Die Patientenzahlen in dieser Indikation liegen bei etwa 5.900 – 15.400, die Jahrestherapiekosten bei ca. 81.500 Euro.

Ramucirumab (Cyramza®) ist in Kombination mit FOLFIRI (Irinotecan, Folinsäure und 5-Fluorouracil) indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem metastasierten Kolorektalkarzinom (mKRK) mit Tumorprogress während oder nach vorausgegangener Therapie mit Bevacizumab, Oxaliplatin und einem Fluoropyrimidin. Ein Zusatznutzen für das neue Anwendungsgebiet ist nicht belegt.

Vorgelegt wurde eine doppelblinde, multizentrische Phase-III-Studie in der der Therapieeffekt von Ramucirumab in Kombination mit FOLFIRI (536 Patienten) gegenüber FOLFIRI (536 Patienten) beim metastasierten Kolorektalkarzinom untersucht wurde. Es lag ein direkter Vergleich von Ramucirumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie FOLFIRI vor. Ramucirumab zeigte gegenüber FOLFIRI einen Vorteil beim Gesamtüberleben von 1,6 Monaten (13,3, Monate vs. 11,7 Monate). Es lag eine Effektmodifikation für das Geschlecht vor, bei Männern war der Überlebensvorteil nicht signifikant. Weiterhin lagen bei der Symptomatik für die Endpunkte Appetitverlust, Verstopfung Anhaltspunkte für einen negativen Effekt vor. Bei der Lebensqualität zeigten sich negative, statistisch signifikante Effekte bei den Endpunkten globaler Gesundheitsstatus, körperliche Funktion, Rollenfunktion und emotionale Funktion. In der Gesamtpopulation ergaben sich Nachteile bei den schweren unerwünschten Ereignissen, den Therapieabbrüchen und den spezifischen Ereignissen (Blutungen/Hämorrhagien). Der geringfügigen Verlängerung beim Überleben standen somit insbesondere bei den Männern negative Ereignisse gegenüber. Das mediane Alter der Studienpopulation lag mit 62 Jahren mehr als 10 Jahre unter dem medianen Erkrankungsalter in der Versorgungsrealität. Die geschlechtsbezogenen Unterschiede sind im Beschluss dargestellt, eine getrennte Bewertung erfolgte nicht.

Für eine Behandlung kommen in diesem Anwendungsgebiet ca. 2.900 – 7.300 Patienten infrage, die Jahrestherapiekosten betragen etwa 109.000 Euro.

Weitere Informationen, auch zu den Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung, sind den beigefügten Beschlüssen zu entnehmen (Anlagen). Zusätzliche Dokumente, insbesondere die Tragenden Gründe und die vorausgegangenen IQWiG-Berichte, können auf der Internetseite des G-BA (http://www.g-ba.de/informationen/nutzenbewertung/) abgerufen werden.

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