Mepolizumab (Nucala®) ist angezeigt als Zusatzbehandlung bei schwerem refraktärem eosinophilem Asthma bei erwachsenen Patienten. Es handelt sich um einen monoklonalen Antikörper, der an Interleukin-5 bindet. Für die Gruppe der Patienten, die auch über die Behandlung akuter Exazerbationen hinaus regelmäßig mit oralen Corticosteroiden (OCS) behandelt werden, wurde vom G-BA ein geringer Zusatznutzen zuerkannt.

Für die Nutzenbewertung wurden zwei Studien vorgelegt. In der MENSA-Studie wurde Mepolizumab im Verum-Arm als Add-on zu einer Standardbehandlung eines schweren unkontrollierten Asthmas gegeben. Es konnte nicht zweifelsfrei davon ausgegangen werden, dass die Patienten im Kontroll-Arm (Fortführung der Standardbehandlung) eine patientenindividuelle Therapieeskalation erhielten, u.a. weil Tiotropiumbromid wegen der seinerzeit noch fehlenden Zulassung für Asthma für die Mehrzahl der Patienten nicht zur Verfügung stand. In der ebenfalls placebokontrollierten SIRIUS-Studie wurden beide Patientengruppen bereits dauerhaft mit OCS behandelt, die Dosis wurde in beiden Armen herabgesetzt. Im Mepolizumab-Arm konnte die Dosis stärker reduziert werden, der Anteil der Patienten, die unter der Cushing-Schwelle lag, war höher, ohne dass es zu vermehrten Exazerbationen kam. Die Reduktion der OCS-Dosis ist als patientenrelevant anzusehen. Die Jahrestherapiekosten betragen etwa 23.500 €, die Patientenzahlen ca. 16.000 bis 100.000 Patienten.

Ibrutinib (Imbruvica®): Bei Ibrutinib handelt es sich um ein Orphan Drug, das bereits im April 2015 die Nutzenbewertung durchlaufen hat. Da der Umsatz innerhalb eines Jahres die Umsatzgrenze von 50 Millionen Euro überstiegen hat, wurde der pharmazeutische Unternehmer aufgefordert, ein vollständiges Dossier einzureichen, in dem der Zusatznutzen gegenüber einer zweckmäßigen Vergleichstherapie nachzuweisen ist. Für die Bewertung wurden die Patientengruppen entsprechend der Anwendungsgebiete und ggf. nochmals entsprechend der Eignung für eine bestimmte zweckmäßige Vergleichstherapie unterteilt.

Anwendungsgebiet Chronische Lymphathische Leukämie (CLL):

1a) Patienten mit rezidivierender oder refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), für die eine Chemotherapie angezeigt ist. Hier stellte der G-BA keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen fest. Hintergrund hierfür ist, dass die im Verum-Arm der direkt vergleichenden Studie verwendete Kombination mit Rituximab und Bendamustin bislang für Ibrutinib nicht zugelassen ist und der indirekte Vergleich aus methodischen Gründen nicht geeignet war. Patientenzahlen in diesem Anwendungsgebiet: ca. 1.500 bis 5.600 Patienten.

1b) Patienten mit rezidivierender oder refraktärer CLL, für die eine Chemotherapie nicht angezeigt ist. Der G-BA stellte einen Anhaltspunkt für einen nicht-quantifizierbaren Zusatznutzen fest. Gegenüber Ofatumumab wurde ein signifikanter Überlebensvorteil mit einer Hazard-Ration von 0,19 gezeigt, bei den Nebenwirkungen und der Lebensqualität zeigten sich Nachteile, die diesen Vorteil jedoch nicht egalisierten. Patientenzahlen in diesem Anwendungsgebiet: Ca. 500 bis 1.900 Patienten.

2) Erstlinientherapie der CLL bei Vorliegen einer 17p-Deletion oder einer TP53-Mutation bei Patienten, die für eine Chemoimmuntherapie ungeeignet sind. Es besteht ein Anhaltspunkt für einen nicht-quantifizierbaren Zusatznutzen. Daten lagen nur für vorbehandelte Patienten vor. Die Daten für vorbehandelte Patienten zeigten statistische signifikante Vorteile beim progressionsfreien Überleben sowie beim Gesamtüberleben. Für eine Behandlung kommen in diesem Anwendungsgebiet ca. 200 bis 300 Patienten in Frage.

Anwendungsgebiet Mantelzell-Lymphom

3) Für Patienten, für die Temsirolimus die patientenindividuell geeignete Therapieoption darstellt: Für Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzelllymphom liegt ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen vor.

4) Für Patienten, für die Temsirolimus nicht die patientenindividuell geeignete Therapieoption darstellt: Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.

Gegenüber Temsirolimus zeigte sich kein Vorteil im Gesamtüberleben, jedoch ein Vorteil beim PFS (Median 14,6 Monate vs. 6,2 Monate; HR: 0,43). Auch bei den Nebenwirkungen, der Lebensqualität und der Symptomatik zeigten sich deutliche Vorteile für Ibrutinib. Für Patienten, für die Temsirolimus nicht geeignet ist, wurden keine Daten vorgelegt. Patientenzahlen in diesem Anwendungsgebiet: Ca. 1.150 bis 2.300 Patienten.

Anwendungsgebiet Morbus Waldenström

5) Für Patienten mit Morbus Waldenström, die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben oder zur Erstlinien-Therapie bei Patienten, die für eine Chemo-Immuntherapie nicht geeignet sind, ist ein Zusatznutzen nicht belegt. Eine vergleichende Studie wurde nicht vorgelegt. Ein historischer Vergleich zur einarmigen Studie wurde durchgeführt. Dieser wies erhebliche methodische Mängel auf. Für das Anwendungsgebiet M. Waldenström liegen die Patientenzahlen bei ca. 430 bis 1.000 Patienten.

Die Beschlüsse zu den Gruppen 1b) und 2) erfolgten gegen die Stimmen der GKV.

Die Jahrestherapiekosten für Ibrutinib betragen ca. 84.000 €.

Umeclidinium (Incruse®) ist für die bronchialerweiternde Erhaltungstherapie zur Symptomlinderung bei erwachsenen Patienten mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) angezeigt. Vorteile gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie in Bezug auf die Mortalität, die Verringerung von Exazerbationen, die Symptomatik und die Nebenwirkungen konnten nicht gezeigt werden, der Zusatznutzen ist daher nicht belegt. Die Jahrestherapiekosten betragen etwa 570 €, die Patientenzahlen für die Gruppe a) ca. 2.160.000 bis 2.550.000 für die Gruppe b) ca. 182.000 bis 215.000.

Vismodegib (Erivedge®) ist zugelassen zur Behandlung des metastasierten Basalzellkarzinoms und des lokal fortgeschrittenen Basalzellkarzinoms bei Patienten, bei denen eine Operation oder Strahlentherapie nicht in Frage kommt.

Bei der Bewertung handelt es sich um eine erneute Bewertung nach Fristablauf. Wie bereits im ersten Bewertungsverfahren wurde ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen für die Patientengruppe mit lokal fortgeschrittenem Basalzellkarzinom gegen die Stimmen des GKV-SV zuerkannt.

Für die Nutzenbewertung wurden die Patienten analog der ersten Bewertung aufgeteilt:

a) Erwachsene Patienten mit symptomatischem metastasiertem Basalzellkarzinom.

b) Erwachsene Patienten mit lokal fortgeschrittenem Basalzellkarzinom, für die weder eine Operation noch eine Strahlentherapie geeignet ist.

Für die Gruppe a) lagen keine geeigneten Daten vor. Für die Patientengruppe b) lag eine einarmige Studie vor. Hier konnte bei 6% der Patienten eine Komplettremission gezeigt werden, bei rund einem Drittel der Patienten (35 %) zeigte sich ein klinisches Ansprechen. Diesen Vorteilen stehen relevante Nebenwirkungen (bei ca. 60% der Patienten, Grad 3-5) und eine hohe Rate an Therapieabbrüchen aufgrund unerwünschter Ereignisse gegenüber (25% der Patienten). In der Abwägung der Vor- und Nachteile und auch da der Hersteller den Befristungsauflagen des ersten Beschlusses nur zum Teil nachgekommen ist, konnte lediglich ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen zuerkannt werden, der wiederum gegen die Stimmen der GKV entschieden wurde. Die Patientenzahlen in der Gruppe a) betragen ca. 15 Patienten, in der Gruppe b) ca. 280 Patienten, die Jahrestherapiekosten liegen bei ca. 68.000 €.

Afamelatonid (Scenesse®) ist als Orphan Drug zur Prävention von Phototoxizität bei erwachsenen Patienten mit erythropoetischer Protoporphyrie (EPP) zugelassen. Das Krankheitsbild stellt für die Patienten eine massive Belastung dar. Bereits eine kurze Sonnenlichtexposition ist für die Patienten mit extremen Schmerzen verbunden. Deshalb führt die Erkrankung für viele Patienten zum vollständigen Rückzug in die eigenen vier Wände, eine Berufstätigkeit oder Ausbildung ist erschwert.

Der G-BA stellte einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen fest. Die vom Hersteller vorgelegten Daten aus der Phase III-Zulassungsstudie zeigten nur geringe Effekte. Danach ist eine Verlängerung der Sonnenlichtexposition für die Patienten gegenüber Placebo im Mittel von 8,8 Minuten am Tag möglich. Zudem hat die Studie methodische Limitationen, die aber auch aus den Besonderheiten des Erkrankungsbildes resultieren. In der Anhörung waren auch einzelne Betroffene anwesend, nach deren Schilderungen dem Präparat eine höhere Wirksamkeit zuzuschreiben sei, als dies in der Zulassungsstudie gezeigt werden konnte. Der gesetzliche Sonderstatus der Orphan Drugs stellt in diesen besonderen Fällen die Anerkennung eines Zusatznutzens sicher.

Brivaracetam (Briviact®) ist zugelassen zur Zusatzbehandlung fokaler Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Patienten ab 16 Jahren mit Epilepsie.

Der Hersteller (UCB) hat Daten aus zwei indirekten Vergleichen vorgelegt. Letztlich kommt der G-BA zum Ergebnis, dass die Daten aus diesen indirekten Vergleichen u.a. wegen der fehlenden Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht für die Bewertung des Zusatznutzens geeignet sind.

Die vom Hersteller vorgelegten Daten im Bewertungsverfahren wurden auch inhaltlich umfassend bewertet. Dabei konnten zwar Vorteile im Nebenwirkungsprofil von Brivaracetam gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Lacosamid gezeigt werden. Allerdings bestehen durch die vorgelegten Daten hinsichtlich der Morbiditätsendpunkte erhebliche Zweifel, dass Brivaracetam bei der Behandlung von Anfällen gleich wirksam ist wie die zweckmäßige Vergleichstherapie. Im Ergebnis ist deshalb auch bei einer inhaltlichen Wertung der vorliegenden Daten ein Zusatznutzen nicht belegt.

Weiterhin hat der G-BA einen Beschluss zu einer Änderung der Anlage III der Arzneimittel-Richtlinie zum PCSK9-Hemmer Alirocumab (Paluent®) gefasst, der begleitend zu einer Diät zugelassen ist zur Behandlung von Erwachsenen mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygote familiäre und nicht familiäre) oder gemischter Dyslipidämie.

Bei dem Beschluss handelt es sich um eine Einschränkung der Verordnungsfähigkeit auf Hochrisikopatienten. Sie ist erforderlich, um das Präparat für diese Patienten in der Versorgung zu halten. Da die Kosten der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Statine) extrem niedrig sind, wäre die Konsequenz des fehlenden Zusatznutzens ein Marktausstritt des Herstellers. Die vorgesehene Beschlussfassung schränkt die Verordnungsfähigkeit auf Hochrisikopatienten ein und stellt damit sicher, dass in den anstehenden Preisverhandlungen mit dem GKV-Spitzenverband der Erstattungsbetrag ausschließlich für diese Gruppe der Hochrisikopatienten festgelegt wird, durch einen Vergleich mit der für diese Gruppe zweckmäßigen Therapie, der Lipidapherese.

Zu dem ersten Präparat dieser Wirkstoffklasse (Evolocumab) wurde im Juni 2016 eine gleichlautende Beschlussfassung zur Einschränkung der Verordnungsfähigkeit in Verbindung mit dem Beschluss zur frühen Nutzenbewertung getroffen. Dieser wurde aktuell durch das BMG nicht beanstandet. Auch wird die entsprechende Einschränkung der Verordnungsfähigkeit von den Herstellern ausdrücklich mitgetragen. Im Referentenentwurf zum AM-VSG ist eine Regelung vorgesehen, die dieses bisher zum zweiten Mal praktizierte Vorgehen des G-BA auf eine neue Rechtsgrundlage stellen soll.

Weitere Informationen, auch zu den Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung, sind den beigefügten Beschlüssen zu entnehmen (Anlagen). Zusätzliche Dokumente, insbesondere die Tragenden Gründe und die vorausgegangenen IQWiG-Berichte, können auf der Internetseite des G-BA (http://www.g-ba.de/informationen/nutzenbewertung/) abgerufen werden.