Isavuconazol (Cresemba®) ist angezeigt zur Behandlung von Erwachsenen mit

-    invasiver Aspergillose

-    Mukormykose bei Patienten, bei denen eine Behandlung mit Amphoteri-cin B nicht angemessen ist

Bei Isavuconazol handelt es sich um ein Orphan Drug, ein Zusatznutzen ist daher gesetzlich fixiert, der G-BA legte lediglich dessen Ausmaß fest.

In der Zulassungsstudie SECURE wurden unterschiedliche Populationen betrachtet, je nachdem, ob eine mögliche, wahrscheinliche oder gesicherte Diagnose bestand. Dies spiegelt die Bedingungen im klinischen Alltag wider, dass unverzüglich eine Therapie eingeleitet wird, wenn der Verdacht auf eine solche schwerwiegende Infektion besteht, ohne dass bereits ein konkreter Erregernachweis erfolgt ist. Es zeigten sich Vorteile bei den Nebenwirkungen, jedoch nur in der Population, die auch Patienten einschloss, bei denen die Diagnose nicht bestätigt werden konnte. Bei der Wirksamkeit, bezogen auf die Population mit einem höheren Grad an Diagnosesicherheit, zeigte sich kein Vorteil gegenüber Voriconazol. Eine Quantifizierung des Zusatznutzens war daher aus methodischen Gründen nicht möglich.

Beim zweiten Anwendungsgebiet Mukormykose handelt es sich ebenfalls um seltene und schwerwiegende Pilzinfektionen. Es lag nur eine sehr kleine einarmige Studie vor, die die Quantifizierung eines Zusatznutzens nicht ermöglichte.

Für die Behandlung einer invasiven Aspergillose kommen etwa 1.265 bis 4.920 Patienten in Frage, für die Behandlung einer Mukormykose etwa 28 bis 422. Die Jahrestherapiekosten liegen bei ca. 52.000 € – 237.000 €.

Alirocumab (Praluent®) ist, begleitend zu einer Diät, angezeigt zur Behandlung bei Erwachsenen mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygote familiäre und nicht familiäre) oder gemischter Dyslipidämie. Der Zusatznutzen wurde für alle vom G-BA betrachteten Patientengruppen nicht belegt.

Der Pharmazeutische Unternehmer hatte eine Reihe von Studien durchgeführt. Auf-grund der für die Gruppe der Patienten, für die Statine infrage kommen, festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie (maximal tolerierte medikamentöse und diätetische Therapie zur Lipidsenkung), wurde von diesen nur eine Teilpopulation der 52-wöchigen Studie Combo II betrachtet. Hier zeigte sich bei den Patienten, die zusätzlich zu einer maximal verträglichen Statindosis mit Alirocumab behandelt wurden, eine Senkung des LDL-Cholesterins, ein statistisch signifikanter Effekt auf die Mortalität oder kardiovaskuläre Ereignisse war nicht festzustellen. Für Patienten, für die eine Statintherapie nicht infrage kommt, wurden keine geeigneten Studien vorgelegt. Für Patienten, bei denen die lipidsenkende Therapie ausgeschöpft wurde und die eine Apherese benötigen, lagen Studien vor, die aus methodischen Gründen nicht für die Ableitung eines Zusatznutzen herangezogen werden konnten. So wurde z. B. eine 30%ige relative Senkung des LDL-Cholesterins als Endpunkt dafür herangezogen, dass beim jeweiligen Patienten keine Apherese mehr notwendig ist, ohne dass für diesen Wert eine medizinische Begründung vorgelegt wurde.

Für eine Behandlung mit Alirocumab kommen insgesamt ca. 270.000 Patienten in Fra-ge. Patienten, bei denen medikamentöse und diätetische Optionen zur Lipidsenkung ausgeschöpft worden sind und die einer Lipidapherese bedürfen werden auf ca. 1.500 geschätzt. Die Jahrestherapiekosten betragen ca. 9.000 € – 12.000 €. Parallel mit dem Beschluss wurde – wie bereits bei Evolocumab - ein Stellungnahmeverfahren zu ei-ner Verordnungseinschränkung eingeleitet, die vorsieht, dass Alirocumab nur bei Hochrisikopatienten erstattungsfähig ist, die mit preiswerteren medikamentösen Therapien keine ausreichende Senkung des LDL-Cholesterins erreichen.

Fingolimod (Gilenya®) ist als krankheitsmodifizierende Monotherapie von hochaktiver schubförmig-remittierend verlaufender Multipler Sklerose bei erwachsenen Patienten angezeigt.

Die Bewertung bezieht sich ausschließlich auf das Anwendungsgebiet der Patienten mit hochaktiver Erkrankung trotz Behandlung mit einem vollständigen und angemessenen Zyklus mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie. Diese wurden unterteilt in

-    a) Patienten für die in einer patientenindividuellen Bewertung unter Berücksichtigung der klinischen Gesamtsituation, insbesondere der Schwere der Schübe eine Umstellung in Abhängigkeit von der Vortherapie oder ggf. eine Fortführung bzw. Anpassung der vorangegangenen Therapie in Frage kommt.

-    b) Patienten für die in einer patientenindividuellen Bewertung unter Berücksichtigung der klinischen Gesamtsituation, insbesondere der Schwere der Schübe, ein Wechsel auf eine Eskalationstherapie in Frage kommt.

Gemäß mehrheitlicher Entscheidung des G-BA ist ein Zusatznutzen für beide Patien-tengruppen nicht belegt. DKG und KBV hatten für die erste Gruppe einen Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen gesehen. Die EMA hat festgelegt, dass ein angemessener Zyklus einer krankheitsmodifizierenden Vortherapie nicht mehr mindestens ein Jahr umfassen muss. Im vorherigen Beschluss vom Oktober 2015 war dies noch der Fall. Aufgrund der damaligen Formulierung des Anwendungsgebietes wurde eine Gruppe unterschieden, die noch keine vollständige Vorbehandlung (d. h. ein Jahr) erhalten hatte. Für diese hatte der G-BA in der vorherigen Bewertung einen beträchtlichen Zusatznutzen gesehen. Diese Gruppe ist jetzt nicht mehr abzugrenzen, sie geht jedoch aus Sicht von DKG und KBV in der neu gebildeten Gruppe a) auf.

Die Jahrestherapiekosten für Fingolimod betragen ca. 22.600 €, die Zahl der Patienten für die beiden Gruppen insgesamt ca. 14.000 bis 16.000, eine zahlenmäßige Abgren-zung der Gruppen a) und b) ist im Beschluss nicht vorgenommen worden.

Pertuzumab (Perjeta®) ist zur Anwendung in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel als First-Line-Therapie bei erwachsenen Patienten mit HER2-positivem me-tastasiertem oder lokal rezidivierendem, inoperablem Brustkrebs indiziert, die zuvor noch keine anti-HER2-Therapie oder Chemotherapie zur Behandlung ihrer metastasierten Erkrankung erhalten haben. Die Nutzenbewertung von Pertuzumab in dieser Indikation ist im Oktober 2013 erfolgt. Für die Subgruppe der Patienten mit viszeraler Metastasierung wurde ein beträchtlicher Zusatznutzen aufgrund einer Verlängerung des Gesamtüberlebens festgestellt. Der Beschluss wurde befristet aufgrund offener Fragestellungen zur Morbidität und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Angesichts der Fortentwicklung der medizinisch-wissenschaftlichen Erkenntnisse und der Versorgungsrealität bei der Behandlung des HER2-positivem metastasiertem oder lokal rezidivierendem, inoperablem Brustkrebs, wurde die erneute Vorlage eines Dossiers gegenüber der vormals festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie „Trastuzumab in Kombination mit einem Taxan“ vom G-BA als nicht mehr sachgerecht und erforderlich angesehen.

Aflibercept (Eylea®) wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung der Visusbeeinträchtigung aufgrund einer myopen choroidalen Neovaskularisation (myope CNV). Ein Zusatznutzen für dieses neue Anwendungsgebiet ist nicht belegt.

Es handelt sich hierbei um die vierte Indikationserweiterung für Eylea®, das u. a. für die altersbedingte Makuladegeneration zugelassen ist. Als zweckmäßige Vergleichstherapie (zVT) wurde vom G-BA Ranibizumab (Lucentis®) festgelegt. Der pharmazeutische Unternehmer hatte weder direkte Vergleichsstudien noch indirekte Vergleiche vorgelegt, u. a. da Ranibizumab zum Zeitpunkt der Studienplanung noch nicht für dieses Anwendungsgebiet zugelassen war und ein Zusatznutzen konnte daher nicht nachgewiesen werden. Die Jahrestherapiekosten für Aflibercept betragen je nach Applikationshäufigkeit 1.037,07 € – 12.444,84 €, für eine Behandlung kommen ca. 27.500 – 80.000 Patienten in Frage.

Weitere Informationen, auch zu den Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung, sind den beigefügten Beschlüssen zu entnehmen (Anlagen). Zusätzliche Dokumente, insbesondere die Tragenden Gründe und die vorausgegangenen IQWiG-Berichte, können auf der Internetseite des G-BA (http://www.g-ba.de/informationen/nutzenbewertung/) abgerufen werden.