Regorafenib (Stivarga®) ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom (KRK), die zuvor mit verfügbaren Therapien behandelt wurden oder die für diese nicht geeignet sind

Der G-BA sieht den Zusatznutzen als nicht belegt an. Über eine Nutzenbewertung zu Regorafenib in diesem Anwendungsgebiet wurde erstmalig im März 2014 beschlossen. Zu diesem Zeitpunkt wurde ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen gegenüber Best-Supportive-Care als zweckmäßige Vergleichstherapie gesehen. Hier wurde bereits die CORRECT-Studie vorgelegt, in der der nachgewiesenen Überlebensverlängerung von im Median 42 Tagen signifikant häufigere schwere Nebenwirkungen (u.a. Hand-Fuß-Syndrom, Diarrhoe) gegenüber standen. Der Beschluss wurde befristet mit der Auflage, eine Studie durchzuführen, die auch ältere Patienten mit schlechterem Allgemeinzustand einschließt, um der realen Versorgungssituation in Deutschland beim mKRK zu entsprechen. Im neu vorgelegten Dossier hat der pharmazeutische Unternehmer zusätzliche Daten aus der im asiatischen Raum durchgeführten CONCUR-Studie mit im Median noch jüngeren Patienten vorgelegt. In der Metaanalyse bestätigen diese die Ergebnisse der vorherigen Studie bezüglich des Gesamtüberlebens. Zusätzlich vorgelegte neue Auswertungen zur Lebensqualität aus der CORRECT-Studie zeigten in mehreren Bereichen statistisch signifikante Nachteile für Regorafenib. Der Gemeinsame Bundesausschuss hat hier eine Abwägungsentscheidung zwischen den negativen relevanten Effekten Nebenwirkungen, verminderter Lebensqualität und Krankheitssymptomatik auf der einen Seite und der als relevant zu betrachtenden Lebensverlängerung getroffen. Für eine Therapie kommen ca. 6.900 bis 12.200 Patienten infrage, die Jahrestherapiekosten liegen bei ca. 39.000 €.

Panobinostat (Farydak®) ist in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason indiziert für die Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem Multiplen Myelom, die mindestens zwei vorausgegangene Therapien, darunter Bortezomib und eine immunmodulatorische Substanz, erhalten haben.

Bei Panobinostat handelt es sich um ein als Orphan Drug zugelassenes Arzneimittel. Der Zusatznutzen ist daher gesetzlich fixiert, der G-BA legt nur dessen Ausmaß fest, welches in diesem Fall als nicht quantifizierbar bewertet wurde. Im Rahmen des Zulassungsverfahrens wurde die Patientenpopulation eingeschränkt auf die Patienten, die bereits zwei oder mehr Vortherapien erhalten haben. Bei der Nutzenbewertung wurden dementsprechend nur Daten zu solchen Patienten betrachtet. Bei diesen zeigten sich signifikante Unterschiede zugunsten von Panobinostat beim progressionsfreien Überleben (im Panobinostat-Arm 12,5 Monate und im Vergleichsarm 4,7 Monate bei einer Hazard Ratio von 0,47). Beim Gesamtüberleben zeigte sich beim dritten Datenschnitt kein signifikanter Unterschied. Die mediane Überlebenszeit lag bei 25,5 Monaten im Panobinostat-Arm und 19,5 Monaten im Placebo-Arm, die Hazard Ratio bei 1,01. Die Auswertungen zur Lebensqualität waren wegen der niedrigen Rücklaufquoten nicht verwertbar. Gastrointestinale Nebenwirkungen (z.B. Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen) wurden signifikant häufiger im Panobinostat-Arm beobachtet. Auch von unerwünschten Ereignissen Grad 3 und mehr (z.B. Thrombozytopenie, Neutropenie) waren die Patienten im Panobinostat-Arm statistisch signifikant häufiger betroffen. Für eine Behandlung mit Panobinostat kommen ca. 2.300 Patienten infrage, die Jahrestherapiekosten betragen ca. 55.000 - 110.000 €

Pomalidomid (Imnovid®) ist in Kombination mit Dexamethason indiziert für die Behandlung des rezidivierten und refraktären Multiplen Myeloms bei erwachsenen Patienten, die mindestens zwei vorausgegangene Therapien, darunter Lenalidomid und Bortezomib, erhalten haben und unter der letzten Therapie eine Progression gezeigt haben

Bei Pomalidomid handelt es sich um ein Arzneimittel, dass als Orphan Drug zugelassen wurde. Ein Beschluss zur frühen Nutzenbewertung wurde bereits im Februar 2014 getroffen, hier wurde ein beträchtlicher Zusatznutzen festgestellt. Da der Umsatz von Pomalidomid innerhalb von zwölf Kalendermonaten 50 Millionen Euro überstieg, war der pharmazeutische Unternehmer aufgefordert, ein vollständiges Dossier einzureichen. Es handelt sich hier um eine Therapiesituation, bei der die Patienten bereits mehrere in der Regel unterschiedliche zytotoxische Therapien erhalten haben, teilweise lag Refrakterität auf bestimmte Therapien vor. Als zweckmäßige Vergleichstherapie wurde daher eine patientenindividuelle Therapie nach Maßgabe des Arztes festgelegt. Zur Bewertung lag die gleiche Studie wie bereits im ersten Verfahren vor, bei allen Patienten wurde hochdosiertes Dexamethason als Komparator eingesetzt. Im Stellungnahmeverfahren wurde die Eignung dieses Komparators kontrovers diskutiert. Der Beschluss des G-BA spiegelt diese Diskussion wider. Für Patienten, für die Dexamethason (hochdosiert) die patientenindividuelle Therapie nach Maßgabe des Arztes darstellt, besteht ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen, der Überlebensvorteil in dieser Gruppe beträgt 21,6 Wochen und es bestehen Vorteile in mehreren Endpunkten bei der Lebensqualität. Für die Patienten, für die Dexamethason (hochdosiert) nicht die patientenindividuelle Therapie nach Maßgabe des Arztes darstellt, ist ein Zusatznutzen nicht belegt. Die Patientenpopulation besteht aus ca. 2.300 Patienten, die Jahrestherapiekosten betragen ca. 128.000 €.

Idebenon (Raxone®) wird zur Behandlung von Sehstörungen bei jugendlichen und erwachsenen Patienten mit Leberscher Hereditärer Optikusneuropathie (LHON) angewendet

Bei Idebenon handelt es sich um ein Arzneimittel, dass als Orphan Drug zugelassen wurde. Der Zusatznutzen ist daher gesetzlich fixiert, der G-BA legt nur dessen Ausmaß fest, in diesem Fall wurde er als nicht quantifizierbar bewertet. Bei der LHON kommt es zur Degeneration von Fasern des Sehnervs und im Verlauf zu Störungen des Farbsehens, einem zentralen Gesichtsfeldausfall und in der Regel zur Erblindung beider Augen. In einigen Fällen kann es nach der anfänglichen Verschlechterung der Sehkraft zu spontanen Verbesserungen kommen. Der pharmazeutische Unternehmer hat eine placebokontrollierte Studie eingereicht und verschiedene Visusmessungen durchgeführt. Die Sehschärfeendpunkte zeigen keinen statistisch signifikanten Unterschied zu Placebo. Es bleibt zudem unklar, inwieweit diese die Symptome der Erkrankung umfassend abbilden, da neben der Sehschärfe hier vor allem der zentrale Sehverlust zu beachten ist. Bei der Auswertung der Studien wurden Patienten aus unklaren Gründen aus den Analysen ausgeschlossen und damit vom Intention-to-treat-Prinzip abgewichen. Für eine Behandlung mit Idebenon kommen ca. 1.000 Patienten infrage, die Jahrestherapiekosten betragen ca. 99.000 €.

Strensiq® (Asfotase alfa) ist indiziert als Langzeit-Enzymersatztherapie bei Patienten, bei denen die Hypophosphatasie im Kindes- und Jugendalter aufgetreten ist, um die Knochenmanifestationen der Krankheit zu behandeln

Bei Asfotase alfa handelt es sich um ein Arzneimittel, dass als Orphan Drug zugelassen wurde. Der Zusatznutzen ist demnach gesetzlich fixiert, der G-BA legt nur dessen Ausmaß fest, in diesem Fall wurde er für beide Patientengruppen als nicht quantifizierbar bewertet. Die Hypophosphatasie kann zu Fehlbildungen der Knochen, Beatmungspflichtigkeit und Tod führen. Je früher sie auftritt, desto schwerer ist in der Regel der Verlauf. Unterschieden wurden bei der Nutzenbewertung zwei Patientengruppen: Gruppe a) Kinder unter fünf Jahren, bei denen die Krankheit bereits sehr früh aufgetreten ist und Gruppe b) Patienten über fünf Jahren, bei denen die Krankheit entweder ebenfalls früh oder erst im Jugendalter aufgetreten ist. Für die Gruppe a) wurde eine einarmige Studie vorgelegt, die eine höhere Überlebensrate (Hazardratio 10,9, p<0,0001) im Vergleich zu einer historischen Kontrolle zeigt. Es verstarben 4 von 37 Patienten (10,8%) im Vergleich zu 35 von 48 (72,9%). In einer Sensitivitätsanalyse zu dieser Studie, die das Alter der Patienten bei Diagnosestellung sowie das Geburtsjahr berücksichtigte, zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied mehr (HR 2,49, p=0,2765). Die Daten in der Altersklasse 5 - 12 Jahre zeigten einen Vorteil für Asfotase alfa im Endpunkt Wachstum sowie eine Verbesserung der motorischen Funktion zu Baseline, jedoch lassen sich die Ergebnisse und die klinische Relevanz aufgrund fehlender Kontrolle nur eingeschränkt interpretieren. In der Altersklasse der 13- bis 66-jährigen Patienten konnte für die Endpunkte motorische Funktion, Schmerzen und Behinderung kein statistisch signifikanter Unterschied gegenüber einer unbehandelten Kontrolle gezeigt werden. Eine Quantifizierung des Zusatznutzens erschien aufgrund der oben dargestellten methodischen Schwierigkeiten nicht möglich. Die Patientenpopulation wird auf ca. 1.000 Patienten geschätzt, die Jahrestherapiekosten betragen je nach Dosierung und Körpergewicht ca. 273.000 € - 2.423.000 €

Sebelipase alfa (Kanuma®) wird angewendet zur langfristigen Enzymersatztherapie (EET) bei Patienten aller Altersgruppen mit einem Mangel an lysosomaler saurer Lipase (LAL-Mangel).

Bei Sebelipase alfa handelt es sich um ein Arzneimittel, dass als Orphan Drug zugelassen wurde. Der Zusatznutzen ist daher gesetzlich fixiert, der G-BA legt nur dessen Ausmaß fest, in diesem Fall wurde er für beide Patientengruppen als nicht quantifizierbar bewertet. LAL-Mangel führt zur Anreicherung von Cholesterinestern in den Lysosomen verschiedener Gewebe ggf. bis hin zu Leberzirrhose und zum Leberversagen. Es gibt zwei Ausprägungen, eine frühe, schwere Verlaufsform (Wolman-Krankheit) und die CESD (Cholesterinester-Speichererkrankung), die später auftritt und milder verläuft. In Bezug auf die erste Gruppe lag eine einarmige Studie mit historischer Kontrollgruppe vor. Hier wurden neun Patienten eingeschlossen, von denen nach 12 Monaten noch sechs lebten. Im Vergleich zur historischen Kontrolle bei der von 25 Patienten nur einer das erste Lebensjahr überlebte, betrug die Überlebensrate 66,7%. Da jedoch die Patienten in der Studie ein deutlich höheres Geburtsgewicht als in der historischen Kontrolle hatten und die Patienten die erste Dosis im Median zu einem Zeitpunkt erhielten, als in der Kontrollgruppe bereits die Hälfte der Säuglinge verstorben war, bestehen Unsicherheiten in Bezug auf die Vergleichbarkeit der Studienpopulation mit der historischen Kontrolle. Bei den älteren Patienten mit der Cholesterinester-Speichererkrankung zeigten sich in einer 20-wöchigen placebokontrollierten Studie eine Senkung der LDL-Konzentration im Blut sowie der Leberwerte (ALT). Eine Beeinflussung der Symptomatik oder der Mortalität wurde nicht gezeigt. Für eine Behandlung kommen in der ersten Gruppe (Patienten mit bereits im Säuglingsalter (< 6 Monate) rasch fortschreitendem LAL-Mangel) ca. 4 bis 5 Patienten infrage, in der zweiten Gruppe ca. 27 bis 838 Patienten. Die Jahrestherapiekosten liegen je nach Körpergewicht und Dosierung bei ca. 270.000 € bis 6.480.000 €.

Dabrafenib (Tafinlar®) ist angezeigt in Kombination mit Trametinib zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation

Die Kombination aus Dabrafenib und Trametinib weist gegenüber der Behandlung mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie Vemurafenib einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen. Dieser zeigt sich in einem deutlichen Überlebensvorteil von 7,6 Monaten, in Vorteilen bei der Symptomatik, bei den Nebenwirkungen (u.a. weniger Auftreten von Zweittumoren) und bei der Lebensqualität. Beim Gesamtüberleben zeigt sich eine Effektmodifikation in Bezug auf das Geschlecht, Frauen wiesen in beiden Datenschnitten bessere Ergebnisse auf als Männer. In den Tragenden Gründen werden mögliche Hintergründe diskutiert, hier bestehen noch offene wissenschaftliche Fragestellungen. Die Bewertung erfolgte auf der Grundlage der Gesamtpopulation. Für eine Behandlung mit der Kombination aus Dabrafenib und Trametinib kommen etwa 1.400 Patienten in Betracht, die Jahrestherapiekosten liegen bei etwa 196.000 €.

Trametinib (Mekinist®) ist angezeigt als Monotherapie zur Behandlung von erwachse-nen Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation. Trametinib ist weiterhin angezeigt in Kombination mit Dabrafenib zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation

Für die Monotherapie lag keine vergleichende Studie vor. Der vorgelegte indirekte Vergleich war aufgrund methodischer Mängel nicht für die Nutzenbewertung geeignet. Zur Kombinationstherapie siehe Dabrafenib. Für eine Behandlung kommen etwa 1.400 Patienten in Betracht, die Jahrestherapiekosten liegen für die Monotherapie etwa 105.000 €.

Rituximab: Der monoklonale Antikörper ist in den Leitlinien bereits Teil des Thera-pielalgorithmus beim Mantelzell-Lymphom. Eine Zulassung für diese Indikation besteht jedoch nicht. Die Expertengruppe Off-Label-Use beim BfArM hat den Einsatz von Rituximab positiv bewertet. Durch die Entscheidung des G-BA über die Aufnahme in den Teil A der Anlage VI zur Arzneimittel-Richtlinie wird diese Bewertung umgesetzt, eine rechtssichere Anwendung der Produkte, deren pharmazeutischer Unternehmer der Anwendung zugestimmt hat, ist damit gegeben. Die Änderung der Richtlinie tritt am Tag nach der Veröffentlichung im Bundesanzeiger in Kraft.

Evolocumab (Repatha®) wird bei Erwachsenen mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht-familiär) oder gemischter Dyslipidämie zusätzlich zu diätetischer Therapie angewendet:

•    in Kombination mit einem Statin oder einem Statin mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten, die mit der maximal tolerierbaren Statin-Dosis die LDL-C-Ziele nicht erreichen, oder

•    allein oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten mit Statinintoleranz oder für welche ein Statin kontraindiziert ist.

Evolocumab wird bei Erwachsenen und Jugendlichen im Alter von 12 Jahren und älter mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien angewendet.

Ein Zusatznutzen wurde nicht belegt. Bei Evolocumab handelt es sich um den ersten auf dem deutschen Markt verfügbaren PCSK9-Hemmer zur Senkung des erhöhten LDL-Cholesterins. Der G-BA hat die Patienten anhand des vorliegenden Typs der Hypercholesterinämie sowie dem Ausschöpfungsgrad und der Verträglichkeit von anderen lipidsenkenden Therapien unterschieden. Der pharmazeutische Unternehmer legte Studien vor, die die vom G-BA festgelegte Vergleichstherapie nicht bzw. nicht adäquat umsetzen und deren Dauer von 12 Wochen vor dem Hintergrund der chronischen Erkrankung für die Bewertung des Zusatznutzens nicht als ausreichend anzusehen sind. Für eine Behandlung mit Evolocumab kommen in der Gruppe a) ca. 273.000 Patienten, in der Gruppe b) ca. 60 - 70 Patienten infrage, die Jahrestherapie-kosten betragen ca. 10.000 Euro.

Parallel zum Verfahren der frühen Nutzenbewertung wurde ein Stellungnahmeverfahren zu einer Verordnungseinschränkung für Evolocumab eingeleitet. In der Anlage III der AM-RL soll festgelegt werden, dass Evolocumab nur bei Hochrisikopatienten erstattungsfähig ist, die mit preiswerteren medikamentösen Therapien keine ausreichende Senkung des LDL-Cholesterins erreichen.

Weitere Informationen, auch zu den Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung, sind den beigefügten Beschlüssen zu entnehmen (Anlage 1 - 10). Zusätzliche Dokumente, insbesondere die Tragenden Gründe und die vorausgegangenen IQWiG-Berichte, können auf der Internetseite des G-BA (http://www.g-ba.de/informationen/nutzenbewertung/) abgerufen werden.