Pembrolizumab (Keytruda®) ist als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierenden) Melanoms bei Erwachsenen angezeigt.

Bei der Nutzenbewertung wurden die Patienten gemäß der Vorbehandlung und dem Vorliegen einer BRAF-V600-Tumormutation unterschieden:

a)    Nicht vorbehandelte Patienten mit einem BRAF-V600-mutiertem Tumor: Gegenüber der zVT Vemurafenib wurde ein Zusatznutzen nicht belegt. Es lagen keine vergleichenden Daten gegenüber Vemurafenib, jedoch Daten gegenüber Ipilimumab vor. Im Stellungnahmeverfahren wurde von einigen Experten geäußert, dass dieser Wirkstoff mittlerweile auch als zVT angesehen werden könnte. Vergleichende Studien von Ipilimumab gegenüber Vemurafenib liegen für diese Patientengruppe nicht vor, daher blieb es bei der festgelegten zVT.

b)    Nicht vorbehandelte Patienten mit einem BRAF-V600-wildtyp Tumor: Gegenüber der zVT Ipilimumab ergab sich ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen. Es zeigte sich eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens (HR: 0,65, 95%-KI [0,44; 0,96]; p = 0,032), die sich noch nicht quantifizieren lässt, da der Median der Überlebenszeit im Pembrolizumab-Arm noch nicht erreicht wurde. Zudem zeigten sich Vorteile bei immunvermittelten Nebenwirkungen sowie bei der sozialen Funktion als Aspekt der Lebensqualität.

c)    Vorbehandelte Patienten: Hier wurde eine patientenindividuelle Therapie nach Maßgabe des behandelnden Arztes als zVT festgelegt, es zeigte sich ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen aufgrund des selteneren Auftretens von schweren unerwünschten Ereignissen mit CTCAE-Schweregrad ≥ 3 sowie des selteneren Behandlungsabbruchs wegen unerwünschter Ereignisse.

Für eine Behandlung mit Pembrolizumab kommen insgesamt etwa 2.500 bis 4.500 Patienten in Frage. Die Jahrestherapiekosten liegen derzeit bei ca. 144.000 Euro.

Nivolumab (Opdivo®) ist zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit plattenepithelialer Histologie nach vorheriger Chemotherapie bei Erwachsenen indiziert.

Der G-BA hat bei der Nutzenbewertung zwei Patientengruppen unterschieden:

-    Bei Patienten, für die eine Behandlung mit Docetaxel angezeigt ist, zeigte sich gegenüber Docetaxel ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen. In der direkt vergleichenden Studie kam es unter Nivolumab zu einer statistisch signifikanten Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens auf 9,2 Monate gegenüber 6,0 Monaten in der Docetaxel-Gruppe. Es zeigten sich weiterhin Vorteile bei den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und den Therapieabbrüchen wegen unerwünschter Ereignisse.

-    Bei Patienten, für die eine Behandlung mit Docetaxel nicht angezeigt ist, wurde gegenüber Best-Supportive-Care ein Zusatznutzen nicht belegt, da für diese Patientengruppe keine Daten vorlagen.

Die Jahrestherapiekosten für Nivolumab betragen ca. 106.000 €. Für eine Behandlung mit Nivolumab kommen in dieser Indikation ca. 4.200 - 6.000 Patienten in Frage.

Netupitant/Palonosetron (Akynzeo®) wird angewendet bei Erwachsenen zur Prävention von akuter und verzögert auftretender Übelkeit und Erbrechen bei a) mäßig emetogener bzw. bei b) stark emetogener Chemotherapie auf Cisplatin-Basis aufgrund einer Krebserkrankung.

Bei der Nutzenbewertung wurden die Patienten entsprechend der beiden Anwendungsgebiete unterschieden; für beide Gruppen wurde der Zusatznutzen nicht belegt. Für die Indikation a) wurde Netupitant/Palonosetron (plus Dexamethason) mit einer Zweifachkombination (5-HT3-Antagonisten plus Dexamethason) verglichen. Das eingesetzte Chemotherapieregime enthielt Cyclophosphamid und ein Anthrazyklin. Unabhängig von der Einordnung dieser Chemotherapie als mäßig oder hoch emetogen empfehlen die Leitlinien hier übereinstimmend eine Dreifachkombination aus 5-HT3-Antagonisten, Steroid und Neurokinin-1-Rezeptorantagonist. Es handelt sich damit nicht um einen angemessenen Vergleich. Für die Patientengruppe b) wurden Daten aus einer Studie mit einer hoch emetogenen Chemotherapie vorgelegt. Für den Endpunkt Übelkeit lagen keine verwertbaren Daten vor, für den Endpunkt Erbrechen nur Daten aus dem ersten Zyklus. Diese waren zwar signifikant besser als die zVT, wurden aber vom G-BA als nicht ausreichend und zu unsicher angesehen, um einen Zusatznutzen zu begründen.

Die Kosten für Netupitant/Palonosetron liegen je Therapiezyklus bei etwa 180 €; für eine Therapie kommen insgesamt ca. 160.000 bis 280.000 Patienten in Frage.

Tiotropium/Olodaterol (Spiolto®Respimat®) ist indiziert als Bronchodilatator zur Dauerbehandlung, um bei erwachsenen Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) die Symptome zu lindern.

Für die Nutzenbewertung wurden die Patientengruppen anhand des Schweregrades der COPD unterschieden.

-    Patienten mit COPD ab einem mittleren Schweregrad: Gegenüber Tiotropium wurde vom G-BA ein Hinweis für einen geringen Zusatznutzen gesehen, da sich in den vorgelegten Studien signifikante Vorteile bei den Abbrüchen wegen unerwünschter Ereignisse zeigten.

-    Bei darüberhinausgehenden Schweregraden mit mehr als zwei Exazerbationen pro Jahr sah der G-BA gegenüber Tiotropium und zusätzlich inhalativen Kortikosteroiden einen Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen. Bei den schweren Exazerbationen (d.h. Verschlechterungen, die zu einem Krankenhausaufenthalt führen) zeigte sich ein statistisch signifikanter Nachteil für Tiotropium/Olodaterol (RR 3,32 [95%-KI: 1,02; 10,84]; p=0,047).

Die Jahrestherapiekosten für Tiotropium/Olodaterol betragen ca. 920 €; für eine Behandlung kommen insgesamt etwa 2.340.000 bis 2.780.000 in Frage.

Gaxilose (LacTest®) wird angewendet zur Diagnose der Hypolactasie bei Erwachsenen und älteren Patienten mit klinischen Symptomen einer Lactoseintoleranz.

Der pharmazeutische Unternehmer hat kein Dossier eingereicht; der Zusatznutzen gilt damit als nicht belegt.

Etwa 180.000 – 230.000 Patienten kommen für einen Test in Frage; die Jahrestherapiekosten betragen ca. 63 €.

Insulin degludec/Liraglutid (Xultophy®) wird zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 bei Erwachsenen angewendet, um in Kombination mit oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln die Blutzuckerkontrolle zu verbessern, wenn diese Mittel allein oder in Kombination mit einem GLP-1-Rezeptor-Agonisten oder Basalinsulin den Blutzuckerspiegel nicht ausreichend regulieren.

Der pharmazeutische Unternehmer legte keine relevanten Daten vor, die für einen Vergleich gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie geeignet gewesen wären. Der Zusatznutzen ist damit nicht belegt.

Die Anzahl der in Frage kommenden Patienten beträgt ca. 78.500 - 170.000 Patienten; die Jahrestherapiekosten etwa 2.700 - 3.500 €

Edoxaban (Lixiana®) wird zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF) und einem oder mehreren Risikofaktoren wie kongestiver Herzinsuffizienz, Hypertonie, Alter ≥ 75 Jahren, Diabetes mellitus, Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke (TIA) in der Anamnese eingesetzt.

Weiterhin ist Edoxaban zur Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen angezeigt.

Bei der Bewertung wurden die Patientengruppen entsprechend der beiden Anwendungsgebiete unterschieden. Zweckmäßige Vergleichstherapie war jeweils ein Vitamin-K-Antagonist, der pharmazeutische Unternehmer (pU) hat Warfarin ausgewählt.

Im Anwendungsgebiet a) zeigte sich für Edoxaban ein Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen aufgrund einer signifikanten Senkung der hämorrhagischen Schlaganfälle, der intrakraniellen Blutungen und der schweren Blutungen insgesamt. Gegenüber Warfarin kam es zu keiner statistisch signifikante Senkung der Gesamtmortalität oder der Schlaganfallrate insgesamt (ischämische und hämorrhagische Schlaganfälle). Inwieweit die auch von der EMA in ihrem Bewertungsbericht diskutierte Rolle der Qualität der INR-Einstellung in den deutschen Studienzentren eine Rolle gespielt hat, konnte der G-BA wegen des Fehlens entsprechender Subgruppenanalysen nicht feststellen. Mögliche patientenrelevante Vorteile durch eine fehlende Notwendigkeit von INR-Messungen wurden in der Studie nicht untersucht.

Im Anwendungsgebiet b) zeigte sich für Edoxaban in der Gesamtbetrachtung kein Zusatznutzen. Nur in einem Endpunkt (Schwere Blutungen oder klinisch relevante nicht schwere Blutungen) zeigten sich signifikante Unterschiede. Diese waren jedoch von der Größenordnung und vor dem Hintergrund des Stellenwerts der Qualität der INR-Einstellung als geringfügig einzustufen.

Im Anwendungsgebiet a) kommen für eine Behandlung ca. ca. 926.000 - 1.093.000 Patienten in Frage, im Anwendungsgebiet b) ca. 241.000. Die Jahrestherapiekosten liegen bei etwa 1.000 €.

Weitere Informationen, auch zu den Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung, sind den beigefügten Beschlüssen zu entnehmen (Anlage 1 - 7). Zusätzliche Dokumente, insbesondere die Tragenden Gründe und die vorausgegangenen IQWiG-Berichte, können auf der Internetseite des G-BA (http://www.g-ba.de/informationen/nutzenbewertung/) abgerufen werden.