Gilenya® (Fingolimod) Fingolimod wurde bereits 2011 zum ersten Mal im Rahmen der frühen Nutzenbewertung vom G-BA bewertet. Der aktuelle Beschluss wurde aufgrund des Ablaufs der im ersten Beschluss ausgesprochenen Befristung getroffen.

Im Rahmen der Nutzenbewertung wurden drei Patientengruppen unterschieden, für die auch unterschiedliche zweckmäßige Vergleichstherapien festgelegt wurden:

-    Patienten mit hochaktiver MS, die eine ausreichende (d. h. mindestens ein Jahr dauernde) Vortherapie mit Beta-Interferonen erhalten haben. Als zweckmäßige Vergleichstherapie (zVT) wurde vom G-BA Glatirameracetat festgelegt. Ein Zusatznutzen gegenüber dieser Therapie konnte nicht belegt werden.

-    Patienten mit hochaktiver MS, die noch keine ausreichende Vortherapie erhalten haben, hier wurde die Fortführung der mit Beta-Interferonen begonnenen Therapie als zweckmäßige Vergleichstherapie festgelegt. Gegenüber dieser zVT konnte ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen gezeigt werden.

-    Patienten mit rasch fortschreitender schwerer MS; hier besteht ein Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen.

Im Vergleich zum ersten Beschluss ergibt sich eine Veränderung für die zweite Gruppe. Im ersten Beschluss wurde für diese Gruppe kein Zusatznutzen festgestellt. Durch neue Auswertungen der TRANSFORMS-Studiendaten konnte der pharmazeutische Unternehmer eine signifikante Reduktion der jährlichen Schubrate (0,24 vs. 0,6, RR=0,4, p=0,017) für diese Patientengruppe zeigen, auf der sich die Einschätzung des beträchtlichen Zusatznutzens stützt.

Bei Cerdelga® (Eliglustat) handelt es sich um ein Arzneimittel zur Langzeitbehandlung des Morbus Gaucher Typ 1, das als Orphan Drug zugelassen wurde. Damit gilt der Zusatznutzen durch die Zulassung als belegt, der G-BA bestimmt nur über dessen Ausmaß. Das Ausmaß des Zusatznutzens wurde als nicht quantifizierbar eingeschätzt.

Als Grundlage für die Nutzenbewertung lagen die Ergebnisse der Zulassungsstudien ENGAGE und ENCORE vor. Berücksichtigt wurde nur die Studie ENCORE, da die Patientenpopulation in der placebokontrollierten ENGAGE-Studie kaum einen Knochenbefall aufwies. Dieser liegt bei über 80 % der Gaucher-Patienten vor. Bei der Studie ENCORE handelt es sich um eine randomisierte, multizentrische, offene Studie der Phase III bei der das oral zu verabreichende Eliglustat mit einer Behandlung mit Imiglucerase als Infusionstherapie bei vorbehandelten Patienten verglichen wurde. Der pharmazeutischen Unternehmer hatte eine Nichtunterlegenheitsgrenze von 25 % für den kombinierten Endpunkt (Milzvolumen, Lebervolumen, Hämoglobinspiegel, Thrombozytenzahl) gewählt. Diese wurde vom G-BA, als nicht angemessen bewertet. Auch die EMA kommt im Europäischen Bewertungsbericht (EPAR) zu dieser Einschätzung. Die Nichtunterlegenheitsgrenze von 15 % für den Endpunkt „Prozentuale Änderung des Milzvolumens“ basiert ebenfalls auf nicht ausreichend validen Daten. Das offene Studiendesign stellt eine weitere Einschränkung dar. Der G-BA konnte daher aufgrund der vorgelegten Daten das Ausmaß des Zusatznutzens nicht quantifizieren.

Bei der qualitätsgesicherten Anwendung ist u. a. zu beachten, dass aufgrund unterschiedlicher Dosierungsempfehlungen in Abhängigkeit des CYP2D6-Metabolisierungsstatus der Patienten vor Beginn einer Behandlung mit Eliglustat eine CYP2D6-Genotypisierung vorgenommen werden muss. Bei Patientinnen und Patienten, die CYP2D6 ultraschnelle Metabolisierer sind oder bei unklarem Metabolisierungsstatus, sollte Eliglustat nicht angewendet werden.

Xultophy® (Insulin degludec/Liraglutid): Bei der Nutzenbewertung wurden zwei Patientengruppen betrachtet. Patienten, bei denen eine Kombination mit oralen Antidiabetika nicht ausreichend wirksam ist, bzw. Patienten, bei denen eine Kombination aus oralen Antidiabetika und Insulin nicht ausreichend wirksam ist. Für beide Subgruppen wurde ein Zusatznutzen nicht belegt. Als zweckmäßige Vergleichstherapie wurde jeweils Insulin / Metformin festgelegt. Für keine der beiden Gruppen wurde ein Zusatznutzen belegt. Für die erste Gruppe wurde die Studie DUAL I vorgelegt. Die eingeschlossenen Patienten stimmten jedoch nicht mit der Zielpopulation überein, da sie mehrheitlich nur mit Metformin vorbehandelt waren. Die Studie DUAL II, wurde in Bezug auf die zweite Gruppe vorgelegt. Die zweckmäßige Vergleichstherapie (Humaninsulin) wurde mit dem Analoginsulin Insulin degludec nicht adäquat umgesetzt. Die Studie DUAL V wurde aufgrund der im Stellungnahmeverfahren vorgetragenen Argumentationen nachbewertet. Hier zeigte sich eine geringere Rate an Unterzuckerungen gegenüber der Therapie mit dem Basalinsulin. Allerdings wurden die Zielwerte für den Nüchternblutzucker weitaus niedriger angesetzt, als in den Leitlinien vorgesehen, (71-90 mg/dl statt 100 - 125 mg/dl) und im Vergleichsarm eine höhere Basalinsulinstartdosis gewählt, so dass von einer Verzerrung der Ergebnisse auszugehen war. Somit konnte auch für diese Gruppe kein Zusatznutzen belegt werden.

Vortioxetin ist das erste Antidepressivum, das im Verfahren der frühen Nutzenbewertung nach § 35a bewertet wurde. Ein Zusatznutzen wurde nicht belegt. Als zweckmäßige Vergleichstherapie hatte der G-BA die Therapie mit einem Antidepressivum aus der Wirkstoffgruppe der selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) festgelegt. Der pharmazeutische Unternehmer (pU) hatte keine direkten Vergleichsstudien hierzu durchgeführt, sondern legte einen indirekten Vergleich zu Citalopram vor. Hier berücksichtigte er nur die Studien, bei denen mindestens 80 % Europäer teilgenommen hatten. Hintergrund war eine Heterogenität für den Endpunkt „Veränderung der depressiven Symptomatik“, die der pU auf regionale Faktoren zurückführte. Durch diese Selektion wurden nur 3 der 14 Studien mit Vortioxetin und 4 der 10 Studien mit Citalopram berücksichtigt. In der Bewertung des IQWiG wurde dies kritisiert mit der Folge, dass der indirekte Vergleich nicht akzeptiert wurde. Im Rahmen des Stellungnahmeverfahrens und der mündlichen Anhörung wurde dieser Kritikpunkt ausführlich diskutiert. Der pU reichte keine weiteren Auswertungen der fünf anderen Vortioxetin-Studien mit einem relevanten Anteil (50 – 70 %) an Europäern ein und überprüfte nicht, ob andere Faktoren die festgestellte Heterogenität erklären könnten. Aufgrund dieses nicht nachvollziehbaren Vorgehens konnte der indirekte Vergleich nicht für die Bewertung verwertet werden. Eine weitere Studie, die Vorteile im Vergleich zu Escitalopram in Bezug auf das seltenere Auftreten einer sexuellen Dysfunktion als Nebenwirkung belegen sollte, wurde nachbewertet, zeigte jedoch keine Ergebnisse, die vom G-BA als klinisch relevant eingeschätzt wurden. Daten, die eine postulierte bessere kardiale Verträglichkeit im Vergleich zu anderen Antidepressiva belegen könnten, wurden nicht vorgelegt.

Jakavi® (Ruxolitinib) hat bereits eine Nutzenbewertung für die Behandlung von krankheitsbedingter Splenomegalie oder Symptomen bei Erwachsenen mit primärer Myelofibrose durchlaufen. Es handelt sich um ein Orphan drug, das jedoch die Umsatzgrenze von 50 Millionen Euro überstiegen hat. Daher wurde der Nutzenbewertung für die Behandlung der Polycythämia vera trotz der Seltenheit der Erkrankung ein vollständiges Dossier zugrunde gelegt. Bei der Polycythaemia vera steigt die Viskosität des Blutes durch die vermehrte Bildung von festen Blutbestandteilen an. Das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und Thrombosen steigt. Zum Therapiestandard gehören Aderlässe und die Behandlung mit Hydroxyurea. Zeigt letzteres keine ausreichende Wirkung oder der Patient spricht nicht mehr ausreichend darauf an, kommt eine patientenindividuelle Therapie nach Maßgabe des Arztes infrage, die auch eine Dosisreduktion oder Re-Therapie mit Hydroxyurea einschließt. Entsprechend wurde die zweckmäßige Vergleichstherapie (zVT) vom G-BA festgelegt. In der vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten RESPONSE-Studie wurde die zVT bei 75 % der Patienten adäquat umgesetzt.

Beim Studienendpunkt „Hämatokrit-Kontrolle, fehlende Indikation für eine Phlebotomie“ lag ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Ruxolitinib vor (60 % vs. 19,6 %) vor. Das Milzvolumen konnte bei einem signifikant höheren Anteil an Patienten um mindestens 35 % reduziert werden (38,2 % vs. 0,9 %). Verbunden mit einer für den Patienten spürbaren Abnahme beeinträchtigender Krankheitssymptome und einer Verbesserung der Lebensqualität sind diese Ergebnisse patientenrelevant. In der Studie wurde ein relevanter Anteil an Patienten (ca. 25 %) im Vergleichsarm mit im Rahmen der klinischen Versorgungsrealität üblichen, jedoch nicht zugelassenen Arzneimitteln wie Alpha-Interferon behandelt, was zu einer Herabstufung der Aussagesicherheit führte. Insgesamt ergab die Nutzenbewertung einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen.

Weitere Informationen, auch zu den Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung, sind den beigefügten Beschlüssen zu entnehmen (Anlage 1-5). Zusätzliche Dokumente, insbesondere die Tragenden Gründe und die vorausgegangenen IQWiG-Berichte, können auf der Internetseite des G-BA (http://www.g-ba.de/informationen/nutzenbewertung/) abgerufen werden.