Die Beschlüsse des G-BA zur frühen Nutzenbewertung nach § 35a SGB V stellen den therapeutischen Stellenwert von neu zugelassenen Arzneimitteln fest und bestimmen damit, ob und unter welchen Vorgaben (u.a. personelle und strukturelle Anforderungen an Vertragsärzte und ermächtigte Ärzte und Einrichtungen) die bewerteten Arzneimittel für die Versorgung zur Verfügung stehen. Zudem bilden die Beschlüsse des G-BA die Grundlage für die Festsetzung von Erstattungsbeträgen. Diese Erstattungsbeträge besitzen unmittelbare Gültigkeit für die Arzneimittelversorgung im Rahmen der ambulanten Behandlung im Krankenhaus und entfalten zunehmende Bedeutung für die Vereinbarung von Zusatzentgelten und Entgelten für neue Untersuchungs- und Behandlungsmethoden.

Propranolol (Hemangiol®) zur Behandlung proliferativer infantiler Hämangiome

Bei Propranolol handelt es sich um die erste Beschlussfassung des G-BA über ein speziell für die Anwendung an Kindern zugelassenes Arzneimittel (sogenanntes PUMA Arzneimittel; Paediatric use marketing authorisation). Propranolol ist zugelassen zum Einsatz bei Säuglingen im Alter von 5 Wochen bis 5 Monaten zur Behandlung infantiler Hämangiome (embryonaler Tumore). Entsprechend der zugelassenen Anwendungsgebiete unterscheidet der G-BA drei Patientengruppen. Patienten mit lebens- oder funktionsbedrohendem Hämangiom (Patientengruppe a), Patienten mit ulzeriertem Hämangiom (Patientengruppe b) und Patienten mit Hämangiom, bei dem die Gefahr von bleibenden Narben oder Entstellung besteht (Patientengruppe c). Im Ergebnis sieht der G-BA für die Patientengruppen a) und b) jeweils einen Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen und für Patientengruppe c) einen Hinweis für einen erheblichen Zusatznutzen vor.

Die Auseinandersetzungen innerhalb des G-BA zu diesem Beschluss haben deutlich gemacht, dass die Besonderheiten der speziell für Kinder zugelassenen Arzneimittel im Verfahren zur frühen Nutzenbewertung nicht ausreichend berücksichtigt werden. Arzneimittel für Kinder werden unter besonderen Bedingungen zugelassen. Die EU-Verordnung über Kinderarzneimittel gibt vor, dass unnötige Studien an Kindern zu vermeiden sind. Deshalb können von der Europäischen Zulassungsbehörde Ergebnisse z.B. aus vorangegangen Studien oder der publizierten Literatur zur Bewertung von Wirksamkeit und Sicherheit als ausreichend angesehen werden. Dies hat aber für das Verfahren zur frühen Nutzenbewertung zur Folge, dass bei der Bewertung von Arzneimitteln für Kinder in der Regel keine den Anforderungen des AMNOG genügenden Daten für die Feststellung eines Zusatznutzens vorliegen können.

Aus Sicht der DKG ist deshalb in Bezug auf die Bewertung von speziell für Kinder zugelassenen Arzneimitteln eine Änderung des AMNOG erforderlich. Die DKG hat sich deshalb im Nachgang zu der aktuellen Beschlussfassung zu dieser Problematik an das BMG gewendet. Dabei wurde vorgeschlagen, dass Arzneimittel, die speziell für die Anwendung an Kindern zugelassen sind, im Verfahren zur frühen Nutzenbewertung vergleichbaren Anforderungen unterstellt werden, wie sie für Arzneimittel zur Behandlung seltener Erkrankungen (Orphan Drugs) bereits gelten. Damit würde gewährleistet, dass Kinderarzneimitteln auf Grundlage der Zulassungsentscheidung grundsätzlich ein Zusatznutzen zuerkannt werden würde und der G-BA auf Basis einer Nutzenbewertung über das Ausmaß des Zusatznutzens entscheiden würde.

Nalmefen (Selincro®) ist zugelassen zur Reduktion des Alkoholkonsums bei Patienten, deren Alkoholkonsum sich auf einem hohen Risikoniveau befindet, aber keine körperlichen Entzugserscheinungen vorliegen und keine sofortige Entgiftung erforderlich ist.

Der G-BA hatte im vergangenen Jahr mit einer viel diskutierten Änderung der Arzneimittel-Richtlinie beschlossen, dass Arzneimittel zur Reduktion des Alkoholkonsums grundsätzlich zu Lasten der GKV erstattungsfähig sind, sofern der Patient auf eine Abstinenztherapie hingeführt wird. Nun liegt das erste Bewertungsverfahren für ein zur Reduktion des Alkoholkonsums zugelassenes Präparat vor.

Ein Zusatznutzen von Nalmefen ist nicht belegt. Der G-BA begründet dies damit, dass aufgrund der Heterogenität der Patientenpopulationen, der unterschiedlichen Therapieziele und Therapiekonzepte der vorgelegten, indirekten Vergleiche gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Naltrexon) kein Zusatznutzen abgeleitet werden kann.

Die Beschlussfassung bedeutet aber nicht, dass Nalmefen von der Versorgung ausgeschlossen ist. Vielmehr bedeutet dies, dass die Erstattungsbetragsverhandlungen ausgehend vom Preis der zweckmäßigen Vergleichstherapie (hier Naltrexon) geführt werden. Die Zahl der in Frage kommenden Patienten liegt bei knapp 250.000. Die Jahrestherapiekosten liegen zwischen 650 und 1200 Euro.

Teduglutid (Revestive®) ist angezeigt zur Behandlung von Erwachsenen mit Kurzdarmsyndrom. Nach einem chirurgischen Eingriff sollte zunächst eine Phase der intestinalen Adaption abgewartet werden, und die Patienten sollten sich in einer stabilen Phase befinden.

Für Orphan Drugs gilt gemäß § 35a SGB V der medizinische Zusatznutzen durch die Zulassung als belegt. Durch den G-BA ist lediglich das Ausmaß des Zusatznutzens auf Basis der Zulassungsstudien festzulegen. Dieses Ausmaß wird im Fall von Teduglutid als gering eingestuft.

In einer der beiden den Zulassungsstudien konnte bei zwei von 35 Patienten ein vollständiges Absetzen der parenteralen Ernährung (pE) erreicht werden, in der anderen Studie war der Unterschied zwischen Placebo und Verumarm in Bezug auf die Reduktion der pE um mindestens einen Tag pro Woche signifikant. Eine Verbesserung der Lebensqualität zeigte sich im Vergleich zur Scheintherapie in beiden Studien nicht. In der Gesamtschau ergibt sich hieraus ein geringer Zusatznutzen.

Die Zielpopulation wird mit ca. 1.100 bis 2.400 Patienten angegeben. Die Jahrestherapiekosten betragen derzeit 347.046,95 €. Auf Basis dieser Größen kämen Kosten in Höhe von 400 bis 800 Millionen Euro pro Jahr auf die GKV zu. Der Erstattungspreis wird in den nachfolgenden Preisverhandlungen zwischen GKV und pharmazeutischen Unternehmer thematisiert. Übersteigt der Umsatz des Arzneimittels innerhalb von 12 Monaten die Grenze von 50 Millionen Euro muss der pharmazeutische Unternehmer ein vollständiges Dossier mit Nachweisen zum Zusatznutzen vorlegen.

Daclatasvir (Daklinza®) wird in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der chronischen Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) bei Erwachsenen angewendet.

Die Nutzenbewertung orientierte sich an den Patientengruppen für die in der Fachinformation konkrete Behandlungsempfehlungen gegeben werden. Für fünf dieser sieben Gruppen wurde der Zusatznutzen nicht belegt. Hierzu bestand im G-BA Konsens zwischen allen Bänken, da keine ausreichenden Daten vorliegen.

Für zwei der sieben Gruppen wurde ein Zusatznutzen anerkannt

- Daclatasvir in Kombination mit Sofosbuvir bei therapienaiven Patienten ohne Zirrhose mit Genotyp 1: Es liegen Daten aus einer offenen randomisierte Studie vor, bei der die Betrachtung einzelner Studienarme vorgenommen wurde. Wegen der hohen Viruseliminationsrate (100%) verbunden mit der Möglichkeit der Vermeidung einer potenziell nebenwirkungsreichen Kombinationstherapie mit Interferon sahen DKG und KBV dennoch einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen.

- Daclatasvir in Kombination mit Peginterferon alfa + Ribavirin bei therapienaiven Patienten mit Genotyp 4: Hier liegen vergleichende Daten vor. Der GKV reicht die höhere Rate der Viruselimination im Vergleich zur Standardtherapie (86,5% statt 56,3%) nur für die Anerkennung eines geringen Zusatznutzens, im Gegensatz zu DKG und KBV, die einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen sehen.

Der G-BA stimmte bei den beiden Gruppen für den Beschlussvorschlag von DKG und KBV und folgte damit in der Systematik den Entscheidungen zu den beiden Wirkstoffen Sofosbuvir und Simeprevir, die das Nutzenbewertungsverfahren bereits durchlaufen haben.

Die Kosten für jeweils 12 Wochen Therapie mit Daclatasvir betragen derzeit 37.697,25 €. Je nach Therapieregime dauert die Therapie 12 - 24 Wochen. Hinzu kommen die Kosten der jeweiligen Kombinationspartner, z.B. Sofosbuvir für 12 Wochen 56.576,37 €. Die Zielpopulation für die beiden Gruppen mit anerkanntem Zusatznutzen beträgt ca. 17.700 Patienten. Für die Gruppen ohne anerkannten Zusatznutzen beträgt sie insgesamt 52.800 Patienten. In den nachfolgenden Preisverhandlungen zwischen dem GKV-SV und dem pharmazeutischen Unternehmer bildet das (differenzierte) Ergebnis der Nutzenbewertung die Verhandlungsbasis.

Regorafenib (Stivarga®) hier in der Indikation zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbaren oder metastasierten gastrointestinalen Stromatumoren (GIST), die unter einer früheren Behandlung mit Imatinib und Sunitinib progredient waren oder diese nicht vertragen haben.

Die erforderlichen Nachweise wurden nicht vollständig vorgelegt. Es wurden keine Angaben zum medizinischen Nutzen und Zusatznutzen im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie gemacht Der Zusatznutzen für diese Indikation gilt daher als nicht belegt.

Mit diesem Vorgehen umgeht der pharmazeutische Unternehmer (hier Bayer Pharma AG) die inhaltliche Bewertung. Auch eine ggf. mögliche Feststellung eines Schadens oder geringeren Nutzens im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie ist damit ausgeschlossen. Für die nachfolgenden Preisverhandlungen mit dem GKV-Spitzenverband werden offenbar keine nachteiligen Auswirkungen befürchtet. Gesetzliche Maßnahmen sind für diesen Fall nicht vorgesehen.

Die Zielpopulation wird mit ca. 100 bis 700 Patienten angegeben. Die Jahrestherapiekosten betragen derzeit 41.243,80 €.

Ivacaftor (Kalydeco®) ist angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose bei Patienten ab 6 Jahren mit Gating-Mutationen (Klasse III) im CFTR-Gen. Das Anwendungsgebiet wurde um die folgenden Gating-Mutationen erweitert: G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N und S549R.

Bei Orphan Drugs gilt gemäß § 35a SGB V der medizinische Zusatznutzen bis zum Erreichen einer Umsatzgrenze von 50 Millionen pro Jahr durch die Zulassung als belegt. Es ist lediglich das Ausmaß des Zusatznutzens durch den G-BA festzulegen. Das Ausmaß des Zusatznutzens von Ivacaftor im neuen Anwendungsgebiet wird als gering eingestuft.

Ivacaftor wurde bereits für eine bestimmte Gating-Mutation (G551D) zugelassen und hatte hierfür vom G-BA im Rahmen der frühen Nutzenbewertung einen beträchtlichen Zusatznutzen zugesprochen bekommen. Die Studien für die nun neu zugelassenen Gating-Mutationen waren deutlich kürzer und reichten nicht aus, um eine signifikante Beeinflussung insbesondere von pulmonalen Exazerbationen zu zeigen. Die positive Beeinflussung des Ernährungszustandes und eine Verbesserung der Lebensqualität, die minimal über der Grenze zur klinischen Bedeutsamkeit liegt, bilden die Basis für die Festlegung eines geringen Zusatznutzens.

Die Zielpopulation wird mit ca. 10 bis 11 Patienten angegeben. Die Jahrestherapiekosten betragen derzeit 271.481,66 €.

Apixaban (Eliquis®) hier in der Indikation zur Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen.

Der G-BA sieht einen Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen von Apixaban in der Behandlung und Prophylaxe von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) für eine Behandlungsdauer bis zu sechs Monaten.

Die Konsensfindung gestaltete sich schwierig, da die in der Nutzenbewertung des IQWiG vorgesehene Differenzierung des Zusatznutzens anhand des Body-Mass-Index (BMI) (beträchtlich für BMI ≥ 28 und für einen BMI ˂ 28 nicht belegt) kontrovers diskutiert wurde. Dies ist pharmakologisch nicht plausibel, die Daten hierzu sind jedoch als statistisch robust anzusehen. Im Ergebnis der Diskussion erfolgte die Entscheidung auf einen geringen Zusatznutzen für die Gesamtpopulation.

Für die Behandlung über 6 Monate hinaus lagen nur Daten aus einer Studie im Vergleich zu Placebo, nicht aber zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (hier Vitamin-K-Antagonisten) vor. Im Vergleich zu Placebo zeigte sich ein deutlicher Nutzen für Patienten mit einem hohen Rückfallrisiko. Ein Zusatznutzen konnte aus diesen Daten nicht abgeleitet werden. Es wurde jedoch ein Passus in den Hinweisen zur qualitätsgesicherten Anwendung ergänzt, dass für Patienten, die eine weiterführende Prophylaxe benötigen und bei denen die Umstellung auf Vitamin-K-Antagonisten mit einer erhöhten Gefährdung verbunden ist, die Fortführung der Therapie mit Apixaban über sechs Monate hinaus gemäß Fachinformation angezeigt sein kann. Die Begründung für die Zweckmäßigkeit der Fortführung der Therapie ist in der Arztdokumentation festzuhalten.

Die Kosten für eine sechsmonatige Therapie liegen bei derzeit 562,06 €, die der Vergleichstherapie bei 15,70 € - 47,10 €, für die verlängerte Sekundärprophylaxe liegen sie bei Jahrestherapiekosten von 1.025,76 € (zVT 28,65 € - 85,96 €), die Zielpopulation beträgt 114.000 bis 127.000 Patienten.

Die oben genannten Beschlüsse finden sie beigefügt (Anlage 1-7). Weitere Dokumente, insbesondere die Tragenden Gründe und die vorausgegangenen IQWiG-Berichte, können auf der Internetseite des G-BA (http://www.g-ba.de/informationen/nutzenbewertung/) abgerufen werden.