Die Beschlüsse des G-BA zur frühen Nutzenbewertung nach § 35a SGB V stellen den therapeutischen Stellenwert von neu zugelassenen Arzneimitteln fest und bestimmen damit, ob und unter welchen Vorgaben (u.a. personelle und strukturelle Anforderungen an Vertragsärzte und ermächtigte Ärzte und Einrichtungen) die bewerteten Arzneimittel für die Versorgung zur Verfügung stehen. Zudem bilden die Beschlüsse des G-BA die Grundlage für die Festsetzung von Erstattungsbeträgen. Diese Erstattungsbeträge besitzen unmittelbare Gültigkeit für die Arzneimittelversorgung im Rahmen der ambulanten Behandlung im Krankenhaus und entfalten zunehmende Bedeutung für die Vereinbarung von Zusatzentgelten und Entgelten für neue Untersuchungs- und Behandlungsmethoden.

1. COMETRIQ (Cabozantinib) ist indiziert für die Behandlung des medullären Schilddrüsenkarzinoms bei erwachsenen Patienten mit progredienter, nicht resektabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung.

Der G-BA legt im Falle von Cabozantinib das Ausmaß des Zusatznutzens als gering fest.

Für Arzneimittel, die von der EMA zur Behandlung eines seltenen Leidens (Orphan Drugs), zugelassen sind, gilt gemäß § 35a Absatz 1 Satz 10 Halbs. 1 SGB V der medizinische Zusatznutzen durch die Zulassung als belegt. Nachweise zum medizinischen Nutzen und zum medizinischen Zusatznutzen im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie müssen nicht vorgelegt werden. Durch den G-BA ist lediglich das Ausmaß des Zusatznutzens zu bestimmen.

Ergebnisse der Zulassungsstudie und Subgruppeneffekte:

An der Zulassungsstudie nahmen 219 Patienten in der Interventionsgruppe und 111 Patienten in der Kontrollgruppe teil. In der Gesamtpopulation zeigte sich zu den drei durchgeführten Datenschnitten jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben zwischen den beiden Gruppen. Es konnten jedoch ausgeprägte Effekte in Subgruppen festgestellt werden. Bei Patienten mit ECOG-PS 1 und 2 zeigten sich statistisch signifikante Effekte im Gesamtüberleben zugunsten des Interventionsarms. Bei Patienten mit ECOG-PS 0 wurde dagegen kein statistisch signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben zu Placebo beobachtet. Patienten mit ECOG –PS 3 und 4 waren von den Studien ausgeschlossen.

RET-M918 Mutationsstatus:

Eine im Studienprotokoll geplante Subgruppenanalyse nach RET-Mutationsstatus insgesamt (positiv, negativ, unbekannt) ergab keinen Hinweis auf eine Effektmodifikation. Bei der post hoc durchgeführten Betrachtung nach spezifischem RET-M918T Mutationsstatus jedoch zeigten sich Unterschiede. In der Subgruppe der Patienten mit positivem RET-M918T Mutationsstatus ergab sich ein statistisch signifikanter Vorteil für das Gesamtüberleben im Interventionsarm, nicht aber in der Subgruppe der Patienten mit negativem RET-M918T-Mutationsstatus sowie bei Patienten mit unbekanntem RET-M918T-Mutationsstatus. Zu dieser Mutation ist anzumerken, dass es bei deren Bestimmung erhebliche Unsicherheiten gibt, möglicherweise ist sie lediglich ein Hinweis auf eine bereits fortgeschrittenere Erkrankung.

Morbidität:

Die Bewertung der Symptomatik anhand eines krankheitsspezifischen Fragebogens ergab heterogene Ergebnisse. Bei der Lebensqualität konnten, abgesehen von einem Ergebnis zuungunsten von Cabozantinib, keine statistischen Unterschiede zu Placebo festgestellt werden. Bei den Nebenwirkungen zeigten sich statistisch signifikant höhere Raten an schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen insgesamt sowie bei Diarrhö, Hand-Fuß-Syndrom, Gewichtsabnahme, Appetitlosigkeit und Fatigue. Dennoch unterschieden sich die Abbruchraten wegen UE nicht.

Gesamtbetrachtung:

Aus den heterogenen Daten zur Mortalität und den statistisch signifikanten Nachteilen bei den schweren unerwünschten Ereignissen sowie den nicht bewertbaren Daten zu Morbidität und Lebensqualität ergibt sich für Cabozantinib ein geringer Zusatznutzen. Aufgrund des langsamen Krankheitsverlaufs und der zum Teil auch bei fortgeschrittener Erkrankung vorliegenden guten Lebensqualität kommt der Wahl des Zeitpunkts des Therapiebeginns besondere Bedeutung zu.

Die Zielpopulation beträgt ca. 60-500 Patienten, die Jahrestherapiekosten 94.129,46 €.

2. HALAVEN® (Eribulin) ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, bei denen nach mindestens einer Chemotherapie zur Behandlung einer fortgeschrittenen Brustkrebserkrankung eine weitere Progression eingetreten ist. Die Vortherapien sollen ein Anthrazyklin und ein Taxan entweder als adjuvante Therapie oder im Rahmen der Metastasenbehandlung enthalten haben, es sei denn, diese Behandlungen waren ungeeignet für den Patienten.

Es handelt sich hierbei um ein neu zugelassenes Anwendungsgebiet, das eine Erweiterung auf eine frühere Therapielinie vorsieht. Da das neue Anwendungsgebiet das vorherige vollständig enthält, wurde gleichzeitig die fällige Neubewertung im Rahmen des Ablaufs des befristeten ersten Beschlusses zu HALAVEN vorgenommen.

Bei der Bestimmung des Zusatznutzens und der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie wird nach Patientengruppen differenziert:

a) Für die Gruppe der Patientinnen, die nicht mehr mit Taxanen oder Anthrazyklinen behandelt werden können, wird als zweckmäßige Vergleichstherapie (zVT) eine patientenindividuell bestimmte Monochemotherapie Capecitabin oder Vinorelbin bestimmt. Für diese Gruppe sieht der GB-A einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen.

b) Für Patientinnen, die für eine erneute Anthrazyklin- oder Taxan-haltige Behandlung infrage kommen wird diese als zVT festgelegt. Ein Zusatznutzen ist für diese Vergleichsgruppe nicht belegt.

c) Für Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs, für die eine Anti-HER2-Therapie angezeigt ist, wird Lapatinib in Kombination mit Capecitabin oder Lapatinib in Kombination mit Trastuzumab als zVT bestimmt. Für diese Gruppe gilt ein Zusatznutzen als nicht belegt.

Stellenwert des HER2-Status:

Zur Bedeutung des HER2-Status gab es im Stellungnahmeverfahren erheblichen Diskussionsbedarf. Da es mittlerweile Therapiestandard ist, Patientinnen, die dafür infrage kommen eine - ggf. auch erneute - Anti-HER2-Therapie anzubieten, wurde die vom IQWiG vorgenommene Differenzierung nach HER2-Status von den Fachgesellschaften stark kritisiert. Auch die DKG hatte sich zu einem früheren Zeitpunkt (bei der Festlegung der zVT) gegen die separate Betrachtung nach HER2-Status ausgesprochen. Es liegen jedoch konkrete Hinweise vor, dass Patientinnen in die Studien eingeschlossen waren, die noch für eine Anti-HER2-Therapie geeignet gewesen wären. Aus Sicht des IQWiG war somit die Übertragbarkeit auf die heutige Versorgungssituation nicht gegeben und es hatte in seiner Bewertung überhaupt nur einen Nutzenbeleg für HER2-negative Frauen gesehen. Der G-BA sieht die Übertragbarkeit trotz dieser Unsicherheit als gegeben an. Daher differenziert er bei den ersten beiden Gruppen nicht nach HER2-Status. Gleichwohl trifft der G-BA vor diesem Hintergrund eine separate Aussage zur Gruppe der Patientinnen, für die eine Anti-HER2-Therapie angezeigt ist.

Gesamtbetrachtung:

Die Daten zeigen für die Gruppe a) einen klaren Vorteil bei der Mortalität im Sinne einer statistisch signifikanten Verlängerung des Gesamtüberlebens im Vergleich zur Behandlung mit Capecitabin oder Vinorelbin (Hazard Ratio: 0,85, 95 %-KI: 0,75; 0,97, p-Wert = 0,013). Dieser ist ausschlaggebend für den beträchtlichen Zusatznutzen. Obwohl es sich um Daten aus einer Metaanalyse handelt, wird hier wegen der o.g. Unsicherheit bei der Übertragbarkeit der Daten nur ein Anhaltspunkt gesehen. Bei der Gruppe b) hingegen zeigt sich kein statistisch signifikanter Vorteil im Vergleich zur zVT. Allerdings ergab sich im Vergleich zur ersten Nutzenbewertung aufgrund der nunmehr vorliegenden neueren Daten auch kein Anhaltspunkt mehr für einen geringeren Nutzen aufgrund eines vermuteten höheren Schadenspotenzials.

Die Zielpopulation für das gesamte Anwendungsgebiet besteht aus 5100 bis 7600 Patientinnen, die Jahrestherapiekosten betragen 38.970,46 €.

Die oben genannten Beschlüsse finden sie beigefügt (Anlage 1 und 2). Weitere Dokumente, insbesondere die Tragenden Gründe und die vorausgegangenen IQWiG-Berichte, können auf der Internetseite des G-BA (http://www.g-ba.de/informationen/nutzenbewertung/) abgerufen werden.