Die Beschlüsse des G-BA zur frühen Nutzenbewertung nach § 35a SGB V stellen den therapeutischen Stellenwert von neu zugelassenen Arzneimitteln fest und bestimmen damit, ob und unter welchen Vorgaben (u.a. personelle und strukturelle Anforderungen an Vertragsärzte und ermächtigte Ärzte und Einrichtungen) die bewerteten Arzneimittel für die Versorgung zur Verfügung stehen. Zudem bilden die Beschlüsse des G-BA die Grundlage für die Festsetzung von Erstattungsbeträgen. Diese Erstattungsbeträge besitzen unmittelbare Gültigkeit für die Arzneimittelversorgung im Rahmen der ambulanten Behandlung im Krankenhaus und entfalten zunehmende Bedeutung für die Vereinbarung von Zusatzentgelten und Entgelten für neue Untersuchungs- und Behandlungsmethoden.

1. Vedolizumab (Entyvio®) ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa sowie für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktiven Morbus Crohn, die entweder auf konventionelle Therapie oder einen der Tumornekrosefaktor-alpha (TNFα)-Antagonisten unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegen eine entsprechende Behandlung aufweisen.

Bei Vedolizumab handelt es sich um ein neues Therapieprinzip. Es ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der spezifisch an das α4β7-Integrin bindet, welches bevorzugt von in der Darmwand lokalisierten T-Helfer-Lymphozyten exprimiert wird.

Als zweckmäßige Vergleichstherapie (zVT) wurde vom G-BA die Therapie mit einem TNF-alpha-Antagonist (Adalimumab oder Infliximab) festgelegt, dies gilt sowohl für die Patienten mit Versagen der konventionellen Therapie als auch für die Patienten mit Versagen eines TNF-α Antagonisten. (Für letztere ist eine Dosisanpassung oder ein Wechsel auf jeweils den anderen TNF-α Antagonisten möglich). Für die Nutzenbewertung ergaben sich somit vier Patientengruppen, die zu betrachten waren:

a) Für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa, die auf konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegen eine entsprechende Behandlung aufweisen ist ein Zusatznutzen gegenüber der zVT nicht belegt.

b) Für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa, die auf einen der Tumornekrosefaktor-alpha (TNFα)-Antagonisten unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegen eine entsprechende Behandlung aufweisen ist ein Zusatznutzen gegenüber der zVT nicht belegt

c) Für Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktiven Morbus Crohn, die auf konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegen eine entsprechende Behandlung aufweisen ist ein Zusatznutzen gegenüber der zVT nicht belegt.

d) Für Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktiven Morbus Crohn, die auf einen der Tumornekrosefaktor-alpha (TNFα)-Antagonisten unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegen eine entsprechende Behandlung aufweisen ist ein Zusatznutzen gegenüber der zVT nicht belegt.

Colitis ulcerosa

Es liegen für die Patientengruppen a) und b) keine direkt vergleichenden Studien gegenüber der zVT vor. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vedolizumab gegenüber Placebo wurde in einer randomisierten, doppelblinden Studie (GEMINI I) an Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa untersucht, bei denen eine konventionelle Therapie (Steroide, Azathioprin/Mercaptopurin) oder TNFα-Antagonisten erfolglos waren oder nicht vertragen wurde. In dieser insgesamt 52-wöchigen Studie wurden Patienten, die in einer Induktionstherapie (Woche 0 bis 6) ein definiertes Therapieansprechen gezeigt hatten, erneut randomisiert und erhielten dann Vedolizumab entweder alle 8 Wochen, alle 4 Wochen oder Placebo, um die Wirksamkeit als Erhaltungstherapie zu prüfen (GEMINI I). Der pharmazeutische Unternehmer berücksichtigt insgesamt drei placebokontrollierte Adalimumab-Studien bei der Durchführung des indirekten Vergleichs (ULTRA 1, ULTRA 2, M10-447). Die Studiendesigns der vom pharmazeutischen Unternehmer im adjustierten indirekten Vergleich eingeschlossenen Studien und die daraus resultierenden Populationen sind nicht ausreichend ähnlich. Ein wesentlicher Unterschied der Adalimumab-Studien (ULTRA 2, M10-447) zur GEMINI I besteht darin, dass nach der Induktionsphase keine Randomisierung der Patienten, die ein Therapieansprechen auf Adalimumab zeigten, für die Erhaltungsphase stattfand. Für eine Aussage zum Zusatznutzen von Vedolizumab im Vergleich zu TNF-alpha-Antagonisten sind aussagefähige Daten erforderlich. Wie im Beurteilungsbericht der Zulassungsbehörde festgestellt wird, sind die in den Placebostudien mit Vedolizumab beobachteten Effektstärken bei der Gruppe der „TNF-alpha Versager“ geringer ausgeprägt als bei „Patienten mit Versagen der konventionellen Therapie“. Auch zur Einschätzung potentieller Langzeitrisiken im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie sind die vorliegenden, eher als kurzfristig anzusehenden Studiendaten noch nicht aussagekräftig.

Morbus Crohn

Zur Wirksamkeit und Sicherheit von Vedolizumab im Vergleich zu Placebo bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktiven Morbus Crohn liegen zwei randomisierte, doppelblinde Studien vor (GEMINI II und III). In der GEMINI-II-Studie wurden Patienten untersucht, bei denen mindestens eine der folgenden Therapien erfolglos war bzw. nicht vertragen wurde: Steroide, Azathioprin/Mercaptopurin, oder TNFα-Antagonisten. In der GEMINI-III-Studie wurde die Wirksamkeit in Woche 6 und Woche 10 in der Untergruppe von Patienten untersucht, bei denen mindestens eine konventionelle und eine Therapie mit TNFα-Antagonisten versagt hatte (einschließlich primäre Non-Responder) sowie in der Gesamtpopulation (n = 416), die auch Patienten mit nur Versagen auf mindestens eine herkömmliche Therapie umfasste. Für die Patientengruppe c) wurde die Anerkennung eines Zusatznutzens von Vedolizumab gegenüber der zVT vom pharmazeutischen Unternehmer nicht beansprucht. Auch in der Indikation Morbus Crohn sind die Daten für einen Vergleich mit TNFα-Antagonisten nicht ausreichend. Direkt vergleichende Studien liegen nicht vor. Die in den Placebostudien mit Vedolizumab beobachteten Effektstärken sind überwiegend gering ausgeprägt. Laut Beurteilungsbericht der Zulassungsbehörde kann auch eine geringere Wirksamkeit gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie aufgrund der vorgelegten Studiendaten nicht ausgeschlossen werden.

Die Zielpopulation für Patienten mit Morbus Crohn wird mit ca. ca. 11.000 Patienten, die Zielpopulation der für Patienten mit Colitis Ulcerosa mit ca. 5.100 Patienten, die Jahrestherapiekosten betragen 26.397,87 € - 52.795,73 €.

2. Umeclidinium/Vilanterol (ANORO®) ist für die bronchialerweiternde Erhaltungstherapie zur Symptomlinderung bei erwachsenen Patienten mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) angezeigt.

Es handelt sich hier um die Kombination aus einem langwirksamen Beta-2-Sympathomimetikum mit einem langwirksamen Anticholinergikum.

Die zweckmäßige Vergleichstherapie wurde vom GB-A entsprechend des Schweregrades der COPD wie folgt festgelegt und demnach auch die für die Nutzenbewertung relevanten Patientengruppen:

a) Bei Erwachsenen mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) ab einem mittleren Schweregrad (50 % ≤ FEV1 < 80 % Soll):

langwirksame Beta-2-Sympathomimetika (Formoterol oder Salmeterol) oder langwirksame Anticholinergika (Tiotropium) oder die Kombination beider Wirkstoffklassen

b) bei Erwachsenen mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) mit darüberhinausgehenden (Siehe a)) Schweregraden (30 % ≤ FEV1 < 50 % Soll bzw. FEV1 < 30 % oder respiratorische Insuffizienz) mit ≥ 2 Exazerbationen pro Jahr:

zusätzlich inhalative Corticosteroide (zu langwirksamen Beta-2-Sympathomimetika (Formoterol oder Salmeterol) oder langwirksamen Anticholinergika (Tiotropium) oder der Kombination beider Wirkstoffklassen)

Ein Zusatznutzen gegenüber der zVT ist für die Patientengruppe a) nicht belegt und auch für die Patientengruppe b) lässt sich aus den vorgelegten Daten kein Zusatznutzen ableiten.

Vom pharmazeutischen Unternehmer wurden zum Nachweis des Zusatznutzens drei direkt vergleichende, randomisierte kontrollierte Studien von Umeclidinium/Vilanterol im Vergleich zu Tiotropium vorgelegt.

Wie aus der Festlegung der zVT hervorgeht, sind für die Nutzenbewertung unterschiedliche Patientenpopulationen in Bezug auf die ICS–Therapie zu berücksichtigen. Im Rahmen der Studien konnte jedoch eine Behandlung mit ICS unabhängig vom Schweregrad und der Exazerbationshäufigkeit der Patienten als Begleittherapie fortgeführt werden konnte, sofern sie seit mindestens 30 Tagen vor Visite 1 mit einer stabilen Dosis von maximal 1000 μg/Tag Fluticason oder äquivalent bestand. Der Pharmazeutische Unternehmer bezog sich bei der Bewertung des Zusatznutzens für die Patientengruppe a) auf die Gesamtpopulation.

Vom G-BA wurde die Subgruppe der Patienten ohne ICS-Begleittherapie als Näherung für die zu betrachtende Patientenpopulation a) angesehen und für die Nutzenbewertung herangezogen.

Patientengruppe a) (COPD) ab einem mittleren Schweregrad (50 % ≤ FEV1 < 80 % Soll):

Aus den Ergebnissen zur Mortalität und Morbidität lässt sich ein Zusatznutzen oder ein größerer Schaden für Umeclidinium/Vilanterol gegenüber der zVT Tiotropium für die betrachtete Population nicht ableiten. Für keinen der patientenrelevanten Endpunkte (COPD-Symptome, moderate und schwere Exazerbationen, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Nebenwirkungen) ergab sich ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Umeclidinium/ Vilanterol gegenüber Tiotropium. Zudem lagen für die Endpunkte „moderate und schwere Exazerbationen“ sowie den Endpunkt „Abbruch wegen UE“ heterogene Ergebnisse ohne gleichgerichtete Effekte vor.

Patientengruppe b) COPD Schweregrade (30 % ≤ FEV1 < 50 % Soll bzw. FEV1 < 30 % oder respiratorische Insuffizienz) mit ≥ 2 Exazerbationen pro Jahr:

Der pharmazeutische Unternehmer legt für diese Patientengruppe keine Daten zum Nachweis des Zusatznutzens vor, da in den drei eingeschlossenen direkt vergleichenden Studien zu wenige Patienten, die den Kriterien dieser Patientenpopulation entsprechen, eingeschlossen wurden. Aufgrund der fehlenden Daten lässt sich ein Zusatznutzen für diese Patientenpopulation nicht ableiten.

Die Zielpopulation die der Gruppe a) entspricht, beträgt ca. 2.175.900 – 2.712.000. für die Gruppe b) entspricht die Zielpopulation ca. 183.700 – 229.700 Patienten. Die Jahrestherapiekosten betragen 780,69 €.

3. Weiterhin hat der G-BA einen Beschluss zur Änderung der Anlage XII zur Arzneimittel-Richtlinie gefasst : Bei den Feststellungen zu dem Wirkstoff Dimethylfumarat (Tecfidera®)unter dem Abschnitt „3. Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung“ wird folgender Satz eingefügt:

„Über die in der Fachinformation enthaltenen Informationen hinaus wird auf die im Rote-Hand-Brief vom 3. Dezember 2014 adressierten Erkenntnisse zu schwerwiegenden Neben-wirkungen des Wirkstoffs Dimethylfumarat und die entsprechenden Überwachungsmaßnahmen verwiesen.“

Der G-BA hat sich bei der Nutzenbewertung zu Dimethylfumarat umfassend mit dessen Risikoprofil befasst. Nach der Beschlussfassung am 16.10.2014 hat der pharmazeutische Unternehmer in Abstimmung mit den Zulassungsbehörden EMA und BfArM über neue Erkenntnisse zu schwerwiegenden Nebenwirkungen des Wirkstoffs Dimethylfumarat im Rahmen eines Rote-Hand-Briefs vom 3. Dezember 2014 informiert. Diese Erkenntnisse betreffen das erstmalige Auftreten einer sehr schwerwiegenden Nebenwirkung, der progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML), bei der Behandlung von an Multipler Sklerose erkrankten Patienten mit Dimethylfumarat.

Die oben genannten Beschlüsse finden sie beigefügt (Anlage 1-3). Weitere Dokumente, insbesondere die Tragenden Gründe und die vorausgegangenen IQWiG-Berichte, können auf der Internetseite des G-BA (http://www.g-ba.de/informationen/nutzenbewertung/) abgerufen werden.