Die Beschlüsse des G-BA zur frühen Nutzenbewertung nach § 35 a SGB V stellen den therapeutischen Stellenwert von neu zugelassenen Arzneimitteln fest und bestimmen damit, ob und unter welchen Vorgaben (u.a. personelle und strukturelle Anforderungen an Vertragsärzte und ermächtigte Ärzte und Einrichtungen) die bewerteten Arzneimittel für die Versorgung zur Verfügung stehen. Zudem bilden die Beschlüsse des G-BA die Grundlage für die Festsetzung von Erstattungsbeträgen. Diese Erstattungsbeträge besitzen unmittelbare Gültigkeit für die Arzneimittelversorgung im Rahmen der ambulanten Behandlung im Krankenhaus und entfalten zunehmende Bedeutung für die Vereinbarung von Zusatzentgelten und Entgelten für neue Untersuchungs- und Behandlungsmethoden.

Ruxolitinib (Jakavi®) ist zugelassen für die Behandlung von krankheitsbedingter Splenomegalie oder Symptomen bei Erwachsenen mit primärer Myelofibrose (auch bekannt als chronische idiopatische Myelofibrose), Post-Polycythaemia-vera-Myelofibrose oder Post-Essentieller-Thrombozythämie-Myelofibrose.

Der G-BA sieht bei Ruxolitinib (Jakavi®) einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen.

Ruxolitinib ist das erste Arzneimittel zur Behandlung eines seltenen Leidens nach der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999 über Arzneimittel für seltene Leiden, das die Umsatzschwelle von 50 Mio. überschritten hat. Für ein Orphan Drug gilt nach § 35 a Abs. 1 Satz 10+11 bis zum Erreichen der Umsatzschwelle von 50 Mio. Euro der medizinische Zusatznutzen durch die Zulassung als belegt, der G-BA bestimmt in diesen Fällen nur das Ausmaß des Zusatznutzens auf Basis der Zulassung zugrundeliegenden Studien. Im Rahmen der erstmaligen Bewertung von Ruxolitinib hatte der G-BA mit Beschluss vom 07.03.2013 einen geringen Zusatznutzen von Ruxolitinib festgestellt. Mit Überschreiten der Umsatzschwelle von 50 Mio. Euro unterliegen auch Orphan Drugs einer vollständigen Bewertung des Zusatznutzens, dies beinhaltet den Vergleich gegen eine vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie und die Bestimmung der Wahrscheinlichkeit und des Ausmaßes des Zusatznutzens.

Für Ruxolitinib hat der G-BA, da es keine zugelassenen Therapiealternativen gibt, Best Supportive Care als zweckmäßige Vergleichstherapie bestimmt. Basierend auf dem Dossier des pharmazeutischen Unternehmers, der vom IQWiG erstellten Dossierbewertung und der hierzu im schriftlichen und mündlichen Anhörungsverfahren vorgetragenen Stellungnahmen, bescheinigt der G-BA Ruxolitinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Best Supportive Care nun einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen.

Grundlage für die Bewertung sind die Ergebnisse der COMFORT-I Studie, da mit dieser Studie ein direkter Vergleich von Ruxolitinib gegenüber der vom G-BA bestimmten zweckmäßigen Vergleichstherapie Best-Supportive-Care vorliegt.

Für den Endpunkt Mortalität wurden in dieser Studie je nach Auswertungszeitpunkt mal statistisch signifikante und dann wiederum statistisch nicht signifikante Ergebnisse beobachtet. Da aufgrund eines hohen Anteils an Therapiewechslern, der Überlebensvorteil durch Ruxolitinib möglicherweise eher unterschätzt wird, sieht der

G-BA in Gesamtbetrachtung der Ergebnisse einen Vorteil beim Gesamtüberleben. Weiterhin konnte in der COMFORT-I Studie eine statistisch signifikante und klinisch relevante Abnahme des Milzvolumens, verbunden mit einer statistisch signifikanten Verringerung von patientenrelevanten Symptomen beobachtet werden. Auch ergibt sich hinsichtlich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität erhoben mit dem EORTC QLQ-C30 Fragebogen für die Skala zum globalen Gesundheitsstatus und für alle Funktionsskalen, mit Ausnahme der kognitiven Funktion, ein statistisch signifikanter und relevanter Unterschied zugunsten von Ruxolitinib.

Nach Auffassung des G-BA handelt es sich um eine bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, da eine Verringerung von patientenrelevanten Symptomen und somit eine für die Patienten spürbare Linderung der Erkrankung (Endpunkt „Morbidität“), eine Verlängerung der Überlebensdauer und eine Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität erreicht wird. Da die Aussage zum Gesamtüberleben allerdings auf einer unsicheren Datenlage beruht, wird nur ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen bescheinigt.

Die Zielpopulation für die Behandlung mit Ruxolitinib wird mit ca. 1.600 bis 5.000 Patienten beziffert. Die Jahrestherapiekosten für Ruxolitinib nach erfolgter Erstattungspreisverhandlung im Anschluss an den Beschluss vom 7. März 2013 liegen bei 46.074,73 €.

Perampanel (Fycompa®) ist zugelassen zur Zusatztherapie fokaler Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Epilepsiepatienten ab 12 Jahren.

Der G-BA hat auch im Rahmen der (erneuten) Nutzenbewertung keinen Zusatznutzen feststellen können.

Nachdem der Wirkstoff Perampanel erstmalig zum 15. September 2012 in Verkehr gebracht worden ist, hatte der G-BA eine Nutzenbewertung nach § 35 a SGB V zu diesem Wirkstoff durchgeführt. Mit Beschluss vom 7. März 2013 hatte der G-BA als Ergebnis der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Perampanel gemäß § 35 a Absatz 1 Satz 5 SGB V festgestellt, dass für Perampanel ein Zusatznutzen gegenüber der am 24. Januar 2012 vom G-BA festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie Lamotrigin als nicht belegt gilt, da der pharmazeutische Unternehmer weder für den direkten noch den indirekten Vergleich valide Ergebnisse für die Nutzenbewertung von Perampanel vorgelegt hat. Nachdem sich die gesetzlichen Vorgaben zur Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie verändert hatten (Wegfall des Wirtschaftlichkeitsgebots), hatte der G-BA beschlossen, einem Antrag des pharmazeutischen Unternehmers auf erneute Nutzenbewertung nach § 35a SGB V stattzugeben.

Für das neue Verfahren wurde eine individuelle antiepileptische Zusatztherapie, soweit medizinisch indiziert und falls noch keine Pharmakoresistenz/Unverträglichkeit und Kontraindikationen bekannt sind, mit einem der folgenden Wirkstoffen: Eslicarbazepin oder Gabapentin oder Lacosamid oder Lamotrigin oder Levetiracetam oder Oxcarbazepin oder Pregabalin oder Topiramat oder Valproinsäure oder Zonisamid als zweckmäßige Vergleichstherapie festgelegt.

Die vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten Studien sind für die Bewertung des Zusatznutzens von Perampanel gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA weiterhin nicht geeignet.

Der pharmazeutische Unternehmer hat aus seinen placebokontrollierten Studien eine Teilpopulation selektiert, in der mindestens einer der vom G-BA als zweckmäßige Vergleichstherapie benannten Wirkstoffe bereits Bestandteil der bestehenden Basistherapie war und deren Epilepsiediagnose mehr als fünf Jahre (> 60 Monate) zurücklag. Der pharmazeutische Unternehmer postulierte, dass in dieser Patientenpopulation eine weitere Therapieoptimierung durch eine Zusatztherapie nicht möglich sei und dass für diese Patienten die vorhandenen medikamentösen Behandlungsmöglichkeiten weitgehend ausgeschöpft seien. Diesem Vorgehen ist der G-BA nicht gefolgt. Der Unternehmer hat nicht eindeutig belegt, dass bei diesen selektieren Patienten schon alle möglichen vom G-BA benannten Wirkstoffe ausgeschöpft wurden und keine weitere Therapieoptimierung erfolgen würde. Zwar sinkt laut Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) bei Versagen der Ersttherapie, die Erfolgschance anfallsfrei zu werden, es wird jedoch nicht empfohlen, auf Optimierungen der Therapie zu verzichten. Vielmehr wird beschrieben, dass auch pharmakoresistente Patienten durch den Einsatz weiterer Wirkstoffe Anfallsfreiheit erreichen können.

Daher ist der G-BA der Auffassung, dass der pharmazeutische Unternehmer keine Daten vorgelegt hat, in denen die zweckmäßige Vergleichstherapie adäquat umgesetzt wurde und kann daher keinen Zusatznutzen feststellen.

Der pharmazeutische Unternehmer hat Perampanel (Fycompa®) nach der ersten Bewertung und Festsetzung des Erstattungsbetrags durch die Schiedsstelle außer Vertrieb genommen, es wird aktuell nicht in Deutschland vertrieben.

Cholsäure (Orphacol®) ist angezeigt zur Behandlung von angeborenen Störungen der primären Gallensäuresynthese bei Säuglingen, Kindern und Jugendlichen im Alter von einem Monat bis 18 Jahren und bei Erwachsenen.

Cholsäure (Orphacol®) ist zugelassen als Arzneimittel zur Behandlung eines seltenen Leidens nach der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999 über Arzneimittel für seltene Leiden. Gemäß § 35 a Absatz 1 Satz 10 SGB V gilt der medizinische Zusatznutzen durch die Zulassung als belegt.

Der G-BA bestimmt im Rahmen daher nur das Ausmaß des Zusatznutzens, für Cholsäure (Orphacol®) sieht er einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen.

Cholsäure (Orphacol®) wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Erkrankung und aus ethischen Gründen nicht möglich war vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten. Zur Beantwortung der Fragestellung zum Ausmaß des Zusatznutzens liegt keine kontrollierte Studie vor, sondern nur die auch im Europäischen Öffentlichen Beurteilungsbericht (EPAR) dargestellten Daten (aus publizierten Fallberichten/Fallserien und narrativen Übersichtsarbeiten) sowie eine zusätzliche durch den G-BA durchgeführte Literaturrecherche. Die Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens von Cholsäure beruht auf diesen Daten. In der Literatur wird die Behandlung von angeborenen Störungen der primären Gallensäuresynthese mit den primären Gallensäuren Cholsäure, Chenodeoxycholsäure (CDCA) und Ursodeoxycholsäure (UDCA), entweder als Monotherapie oder in Kombination beschrieben. 28 Patienten wurden ausschließlich mit Cholsäure behandelt. 24 Patienten wurden mit anderen primären Gallensäuren (CDCA, UDCA) behandelt, teilweise als Kombination, darunter auch mit Cholsäure. Aufgrund der limitierten Evidenz und der unzureichenden Datengrundlage zu patientenrelevanten Endpunkten besteht ein hohes Verzerrungspotenzial, so dass eine valide und aussagekräftige Einschätzung der Ergebnisse zur Quantifizierung des Zusatznutzens nicht möglich ist.

Für die Anwendung ist zu beachten, dass Einleitung und Überwachung der Behandlung mit Cholsäure (Orphacol®) nur durch in der Therapie von Patienten mit angeborenen Synthesestörungen der primären Gallensäuren erfahrene Fachärzte für Innere Medizin und Gastroenterologie bzw. Fachärzte für Kinder- und Jugendmedizin mit Zusatzweiterbildung Kinder-Gastroenterologie erfolgen darf.

Die Zielpopulation wird mit 10 bis 25 Patienten angegeben. Die Jahrestherapiekosten werden mit 37.177,62 € bis 369.749,62 € angegeben. Die Therapie mit Cholsäure stand auch bisher zur Verfügung, allerdings wurde sie als Rezeptur zu einem Bruchteil der nun geforderten Kosten abgerechnet.

Die oben genannten Beschlüsse finden sie beigefügt (Anlage 1-3). Weitere Dokumente, insbesondere die Tragenden Gründe und die vorausgegangen IQWiG-Berichte, können auf der Internetseite des G-BA (http://www.g-ba.de/informationen/nutzenbewertung/) abgerufen werden.