Der G-BA hat am 20. März 2014 mehrere Beschlüsse zur Änderung der Arzneimittelrichtlinie getroffen. Hiermit möchten wir Sie über die getroffenen Beschlüsse zu Fluticasonfuroat/Vilanterol (Relvar®, Ellipta®), Regorafenib (Stivarga®), Teriflunomid (Aubagio®), Aflibercept (Eylea®), Liposomalem Doxorubicin, Lamotrigin, Cisplatin in Kombination mit Gemcitabin und Intravenösen Immunglobulinen informieren.

Die Beschlüsse des G-BA zur frühen Nutzenbewertung nach § 35a SGB V stellen den therapeutischen Stellenwert von neu zugelassenen Arzneimitteln fest und bestimmen damit, ob und unter welchen Vorgaben (u.a. personelle und strukturelle Anforderungen an Vertragsärzte und ermächtigte Ärzte und Einrichtungen) die bewerteten Arzneimittel für die Versorgung zur Verfügung stehen. Zudem bilden die Beschlüsse des G-BA die Grundlage für die Festsetzung von Erstattungsbeträgen. Diese Erstattungsbeträge besitzen unmittelbare Gültigkeit für die Arzneimittelversorgung im Rahmen der ambulanten Behandlung im Krankenhaus und entfalten zunehmende Bedeutung für die Vereinbarung von Zusatzentgelten und Entgelten für neue Untersuchungs- und Behandlungsmethoden.

1.    Fluticasonfuroat/Vilanterol (Relvar®, Ellipta®)

Fluticasonfuroat / Vilanterol (Relvar®, Ellipta®) ist zugelassen zur Behandlung des Asthma bronchiale und der chronisch obstuktiven Lungenerkrankung (COPD).

Der G-BA hat am 20. März 2014 die Eingruppierung der fixen Kombination Fluticasonfuroat / Vilanterol (Relvar®, Ellipta®) in die bestehende Festbetragsgruppe Glukokortikoide mit langwirksamen Beta2-sympathomimetika, Gruppe 1, Stufe 3 beschlossen.

Bei der fixen Kombination Fluticasonfuroat / Vilanterol (Relvar®, Ellipta®) handelt es sich um eine Kombination die pharmakologisch-therapeutisch vergleichbar ist mit anderen Arzneimitteln der bestehenden Festbetragsgruppe Glukokortikoide mit langwirksamen Beta2-sympathomimetika. Nach § 35a Abs. 1 Satz 4 und 5 SGB V ist bei Arzneimitteln, die pharmakologisch-therapeutisch vergleichbar mit Festbetragsarzneimitteln sind, der medizinische Zusatznutzen als therapeutische Verbesserung entsprechend § 35 Abs. 1b Satz 1 bis 5 SGB V nachzuweisen. Auch hierzu muss der pharmazeutische Unternehmer ein Dossier einreichen. Im vorliegenden Fall hat der pharmazeutische Unternehmer zum maßgeblichen Zeitpunkt auf die Übermittlung eines Dossiers verzichtet. Daher gilt nach § 35a Abs. 1 Satz 5 SGB V ein Zusatznutzen als nicht belegt. Wurde für ein Arzneimittel nach § 35a Abs. 1 Satz 4 SGB V keine therapeutische Verbesserung festgestellt, ist es, wie hier nun geschehen, in die Festbetragsgruppe einzuordnen (§ 35a Abs. 4 Satz 1 SGB V).

2.    Regorafenib (Stivarga®)

Laut Zulassung ist Regorafenib (Stivarga®) angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom (KRK), die zuvor mit verfügbaren Therapien behandelt wurden oder die für diese nicht geeignet sind. Diese Therapien umfassen Fluoropyrimidin-basierte Chemotherapie, eine Anti-VEGF-Therapie und eine Anti-EGFR-Therapie.

Der Beschluss des G-BA sieht einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen für Regorafenib (Stivarga®) im Verhältnis zur Vergleichstherapie Best Supportive Care vor.

Der Bewertung liegen die Ergebnisse der Zulassungsstudie (CORRECT-Studie) zugrunde. Bei der CORRECT-Studie handelt es sich um eine randomisierte, kontrollierte, doppelblinde Phase-III-Studie, in der Regorafenib mit Placebo verglichen worden ist. In der Studie war Best-Supportive-Care in beiden Behandlungsgruppen Bestandteil der Therapie. Somit liegt ein direkter Vergleich von Regorafenib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Best-Supportive-Care) vor. Für die Behandlung mit Regorafenib zeigte sich eine statistisch signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens gegenüber Best-Supportive-Care (im Median eine Verlängerung um 45 Tagen, bei einem medianen Überleben in der Best Supportive Care Gruppe von 151 Tagen). Zur Bewertung des Zusatznutzens hinsichtlich der Morbidität liegen keine bewertbaren Endpunkte vor. Die vorgelegten Daten zur Lebensqualität bewertet der G-BA als qualitativ nicht ausreichend, um sie berücksichtigen zu können. Bezüglich der Nebenwirkungen treten schwere unerwünschte Ereignisse mit Schweregrad 3 nach CTCAE signifikant häufiger unter Regorafenib auf. Außer dem Endpunkt "schwere unerwünschte Ereignisse CTCAE-Grad 3" zeigen alle anderen Aspekte zu den Nebenwirkungen (wie Therapieabbrüche oder SAEs) keine statistisch signifikanten Unterschiede auf. Der G-BA sieht eine Schwäche in den ungenügenden Informationen zur Morbidität und Lebensqualität, die gerade in der hier vorliegenden palliativen Therapiesituation einen besonderen Stellenwert haben. Weiterhin bestehen Unsicherheiten bezüglich der Aussagesicherheit der Ergebnisse, da in der vorliegenden Studie nur Patienten mit gutem Allgemeinzustand eingeschlossen wurden und ca. 20% der Patienten nach Studienende weitere Therapien erhalten haben. In der Gesamtschau dieser Aspekte kommt der G-BA damit zu einem Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen für Regorafenib (Stivarga®) und befristet den Beschluss zunächst einmal bis zum 01.10.2015.

Die Einleitung und Überwachung der Behandlung mit Regorafenib soll durch einen in der Therapie von Patienten mit metastasiertem Kolorektalen Karzinom erfahrenen Facharzt erfolgen (Fachärztin/Facharzt für Innere Medizin und Hämatologie und Onkologie oder Fachärztin/Facharzt für Innere Medizin und Gastroenterologie sowie weitere, an der Onkologie-Vereinbarung teilnehmende Ärzte aus anderen Fachgruppen). Die Anzahl der für die Behandlung mit Regorafenib Infrage kommende Patientengruppe wird mit 6 600 bis 14 000 Patienten angegeben und die aktuellen Jahrestherapiekosten werden mit ca. 69 000 € beziffert.

3.    Teriflunomid (Aubagio®)

Laut Zulassung ist Teriflunomid (Aubagio®) angezeigt zur Behandlung erwachsener Patienten mit schubförmig-remittierender Multipler Sklerose (MS).

Der G-BA sieht keinen Zusatznutzen für Teriflunomid (Aubagio®) im Verhältnis zur Vergleichstherapie Beta-Interferon (IFN-ß) 1a oder IFN-ß 1b oder Glatirameracetat.

In die Bewertung wurde eine randomisierte kontrollierte Studie zum direkten Vergleich von Teriflunomid (TFN) mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie eingeschlossen (TENERE). Die EMA merkt zu dieser Studie an, dass aus ihr nicht geschlossen werden kann, dass TFN die gleiche Effektivität wie IFN ß-1a aufweist. Für die Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität und Lebensqualität ist basierend auf der TENERE Studie ein Zusatznutzen von TFN gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt. Bei den Nebenwirkungen ergeben sich positive und negative Effekte. Der pharmazeutische Unternehmer hat weiterhin mittels eines indirekten Vergleiches versucht einen Zusatznutzen nachzuweisen. Dieser indirekte Vergleich ist jedoch nicht geeignet, Aussagen zum Zusatznutzen von TFN aus dem direkten Vergleich zu stützen. Zum einen ist der Studienpool des indirekten Vergleichs aufgrund der vom pharmazeutischen Unternehmer gewählten Einschränkung auf das Wirkstoffpräparat IFN β-1a 44 μg s. c. (Rebif®) bei Fehlen von Studien mit dem Präparat IFN ß-1a 30 μg i.m. (Avonex®) unvollständig. Zum anderen bestehen bei mehreren Punkten Zweifel an der inhaltlichen Ähnlichkeit der Studien und insbesondere der Studienpopulationen. Zusammenfassend stellt der G-BA damit keinen Beleg für einen Zusatznutzen von Teriflunomid gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie IFN ß-1a fest.

Die Einleitung und leitende Therapieentscheidung der Behandlung mit Teriflunomid ist von einem Facharzt für Neurologie oder von einem Facharzt für Nervenheilkunde, mit Erfahrung in der Behandlung der Multiplen Sklerose, durchzuführen. Die Behandlung ist von einem Facharzt mit Erfahrung in der Behandlung der Multiplen Sklerose zu überwachen. Die Anzahl der für die Behandlung mit Teriflunomid Infrage kommende Patientengruppe wird mit 85 000 – 105 000 Patienten angegeben und die aktuellen Jahrestherapiekosten werden mit ca. 23 000 € beziffert.

4.    Aflibercept (Eylea®) – neues Anwendungsgebiet

Aflibercept (Eylea®) wird hier angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung einer Visusbeeinträchtigung aufgrund eines Makulaödems infolge eines retinalen Zentralvenenverschluss (ZVV).

Der G-BA sieht im o.g. Anwendungsgebiet für Aflibercept (Eylea®) keinen Zusatznutzen im Verhältnis zur Vergleichstherapie Dexamethason (intravitreales Implantat) oder Ranibizumab. Zu Aflibercept bestehen bereits Nutzenbewertungsbeschlüsse in der Indikation altersabhängige Makuladegeneration (Handelspräparat Eylea®) und metastasiertes kolorektales Karzinom (Handelspräparat Zaltrap®).

Für den Nachweis eines Zusatznutzens legte der pharmazeutische Unternehmer nur Daten gegenüber der der zweckmäßigen Vergleichstherapie Ranibizumab vor und keine Daten im Vergleich zu Dexamethason (intravitreales Implantat). Für den Nachweis eines Zusatznutzens gegenüber Ranibizumab schloss der pharmazeutische Unternehmer drei randomisierte kontrollierte Studien (COPERNICUS, GALILEO und CRUISE) in seinen Studienpool ein. In den Pivotalstudien COPERNICUS und GALILEO wurde Aflibercept, in der Zulassungsstudie CRUISE Ranibizumab jeweils gegen Scheininjektion verglichen. Die Kontrollintervention Scheininjektion verwendet der pharmazeutische Unternehmer als Brückenkomparator zur Durchführung eines indirekten Vergleiches. Direkt vergleichende Studien zwischen Aflibercept und Ranibizumab im relevanten Anwendungsgebiet sind aktuell nicht verfügbar. Der pharmazeutische Unternehmer legte im Dossier allerdings keine Daten für Aflibercept bzw. Ranibizumab entsprechend der zugelassenen Behandlungsschemata vor. Damit waren die eingeschlossenen Studien für einen adäquaten indirekten Vergleich zur Beantwortung der Fragestellung nicht geeignet und ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie wurde somit nicht belegt.

Aflibercept darf nur von einem qualifizierten Augenarzt mit Erfahrung in der Durchführung und Nachsorge intravitrealer Injektionen appliziert werden. Die Anzahl der für die Behandlung mit Aflibercept im bewerteten Anwendungsgebiet Infrage kommende Patientengruppe wird mit 19 600 – 21 200 Patienten angegeben und die aktuellen Jahrestherapiekosten werden mit ca. 3 160,50 € - 12 642,00€ pro Patient im ersten Jahr beziffert.

5.    Beschluss zum Off-Label-Use von Lamotrigin bei zentralem neuropathischen Schmerz nach Schlaganfall (post-stroke pain) (Änderung der Arzneimittelrichtlinie in Anlage VI, Teil A Ziffer XXII)

Ebenfalls am 20. März 2014 hat der G-BA die Aufnahme von Lamotrigin bei zentralem neuropathischem Schmerz nach Schlaganfall (post-stroke pain) in Teil A der Anlage VI (Off-Label-Use) beschlossen. In Teil A werden die Arzneimittel aufgelistet, bei denen die Expertengruppen eine positive Bewertung zum Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis über die Anwendung in den nicht zugelassenen Indikationen oder Indikationsbereichen abgegeben haben und der G-BA dieser Empfehlung nicht widersprochen hat. Welche Hersteller dem Off-Label-Use zugestimmt haben und damit die Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs ihrer Arzneimittel nach § 84 des Arzneimittelgesetzes erklärt haben, ist dem Beschluss zu entnehmen. Für diese Präparate ist zukünftig die (Off-Label-)Verordnung von Lamotrigin bei zentralem neuropathischen Schmerz nach Schlaganfall (post-stroke pain) unter Beachtung der im Beschluss festgelegten Hinweise zu Lasten der GKV möglich. Dieser Beschluss bedarf noch einer Prüfung nach § 94 SGB V und tritt im Falle einer Nichtbeanstandung durch das Bundesministerium für Gesundheit (BMG) nach Veröffentlichung im Bundesanzeiger in Kraft.

6.    Beschluss zum Off-Label-Use von Cisplatin in Kombination mit Gemcitabin bei fortgeschrittenen Karzinomen der Gallenblase und -wege (Änderung der Arzneimittelrichtlinie in Anlage VI, Teil A Ziffer XXI)

Darüber hinaus hat der G-BA am 20. März 2014 die Aufnahme von Cisplatin in Kombination mit Gemcitabin bei fortgeschrittenen Karzinomen der Gallenblase und -wege in Teil A der Anlage VI (Off-Label-Use) beschlossen. In Teil A werden die Arzneimittel aufgelistet, bei denen die Expertengruppen eine positive Bewertung zum Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis über die Anwendung in den nicht zugelassenen Indikationen oder Indikationsbereichen abgegeben haben und der G-BA dieser Empfehlung nicht widersprochen hat. Welche Hersteller dem Off-Label-Use zugestimmt haben und damit die Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs ihrer Arzneimittel nach § 84 des Arzneimittelgesetzes erklärt haben, ist dem Beschluss zu entnehmen. Für diese Präparate ist zukünftig die (Off-Label-)Verordnung von Cisplatin in Kombination mit Gemcitabin bei fortgeschrittenen Karzinomen der Gallenblase und -wege unter Beachtung der im Beschluss festgelegten Hinweise zu Lasten der GKV möglich. Dieser Beschluss bedarf noch einer Prüfung nach § 94 SGB V und tritt im Falle einer Nichtbeanstandung durch das Bundesministerium für Gesundheit (BMG) nach Veröffentlichung im Bundesanzeiger in Kraft.

7.    Beschluss zum Off-Label-Use von Intravenöse Immunglobuline (IVIG) bei Myasthenia gravis (Änderung der Arzneimittelrichtlinie in Anlage VI, Teil A Ziffer XVII)

Weiterhin hat am 20. März 2014 der G-BA die Aufnahme von Intravenösen Immunglobulinen (IVIG) bei Myasthenia gravis in Teil A der Anlage VI (Off-Label-Use) beschlossen. In Teil A werden die Arzneimittel aufgelistet, bei denen die Expertengruppen eine positive Bewertung zum Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis über die Anwendung in den nicht zugelassenen Indikationen oder Indikationsbereichen abgegeben haben und der G-BA dieser Empfehlung nicht widersprochen hat. Welche Hersteller dem Off-Label-Use zugestimmt haben und damit die Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs ihrer Arzneimittel nach § 84 des Arzneimittelgesetzes erklärt haben, ist dem Beschluss zu entnehmen. Für diese Präparate ist zukünftig die (Off-Label-)Verordnung von Intravenösen Immunglobulinen (IVIG) bei Myasthenia gravis unter Beachtung der im Beschluss festgelegten Hinweise zu Lasten der GKV möglich. Dieser Beschluss bedarf noch einer Prüfung nach § 94 SGB V und tritt im Falle einer Nichtbeanstandung durch das Bundesministerium für Gesundheit (BMG) nach Veröffentlichung im Bundesanzeiger in Kraft.

8.    Beschluss zum Off-Label-Use von Liposomales Doxorubicin bei kutanen T-Zell-Lymphomen (nach Versagen von PUVA und INF α, Chlorambucil) (Änderung der Arzneimittelrichtlinie in Anlage VI, Teil B Ziffer XIII)

Weiterhin hat der G-BA den Off-Label-Einsatz von Liposomalem Doxorubicin bei kutanen T-Zell-Lymphomen (nach Versagen von PUVA und INF α, Chlorambucil) durch Aufnahme in Teil B der Anlage VI abgelehnt. In Teil B werden die Arzneimittel aufgelistet, deren Anwendung in nicht zugelassenen Indikationen oder Indikationsbereichen nach Bewertung der Expertengruppen nicht dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis entspricht oder die medizinisch nicht notwendig oder unwirtschaftlich sind, eine Verordnungsfähigkeit ist dementsprechend nicht gegeben. Im vorliegenden Fall führt die Expertengruppe aus: „Die Expertengruppe empfiehlt dem G-BA nicht, die zulassungsüberschreitende Anwendung von liposomalem Doxorubicin bei Patienten mit T-Zell-Lymphom nach Versagen von PUVA, INF α und Chlorambucil als neue Indikation positiv zu bewerten. Wenngleich es Hinweise auf eine klinisch relevante Wirksamkeit gibt, ist die Datenlage für eine grundlegende, ausreichend sichere Bewertung unzureichend.“ Von dieser Entscheidung des G-BA unberührt bleibt die Verordnungsmöglichkeit nach § 2 Abs. 1a SGB V. Dieser Beschluss bedarf noch einer Prüfung nach § 94 SGB V und tritt im Falle einer Nichtbeanstandung durch das Bundesministerium für Gesundheit (BMG) nach Veröffentlichung im Bundesanzeiger in Kraft.

Aufgrund der Vielzahl der getroffenen Beschlüsse und des Umfangs der entsprechenden Dokumente verzichten wir auf die Beilage der selbigen als Anlagen zum Rundschreiben. Die Beschlüsse und alle weiteren Dokumente (wie z.B. die Tragenden Gründe, vorausgegangenen IQWiG-Berichte, etc.) sowie die aktuellen Informationen zum Inkrafttreten der Beschlüsse können auf der Internetseite des G-BA (http://www.g-ba.de) abgerufen werden.